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.2022年5月1日；15（5）：dmm049088。
doi:10.1242/dmm.049088。 Epub 2022年5月6日。

Socs2表观基因下调与突变型N-Ras介导的造血功能障碍

西晋 1, 维克托·吴 1, 赵美玲 1, 陆柳 1, 东岛友明（Tomoyasu Higashimoto） 1, 李郑红 1, Jooho Chung公司 1, 维克多·陈 1, 吉娜·奈伊 2, 马拉地-坎达尔巴 1, 莫西·塔尔帕兹 1, 李青（音） 1 三
附属公司

Socs2表观基因下调与突变型N-Ras介导的造血功能障碍

西晋等。 Dis模型机械. .

摘要

RAS突变发生在广泛的人类造血恶性肿瘤中。激活血细胞中的Ras突变会导致小鼠的造血恶性肿瘤。在小鼠造血干细胞（HSC）中，突变的N-RasG12D激活Stat5以失调干细胞功能。然而，潜在的机制仍然难以捉摸。在这项研究中，我们证明了由过度活跃的Nras突变体G12D诱导的Stat5激活依赖于Jak2活性。Jak2在Nras突变HSC和祖细胞（HSPCs）中被激活，用ruxolitinib抑制Jak2可显著降低NrasG12D小鼠体内Stat5激活和HSPC过度增殖。Jak2-Stat5的激活与Socs2的下调有关，Socs2是Jak2/Stat5的抑制效应物。Socs2的修复阻止骨髓移植受者NrasG12D HSC重建。在携带RAS突变的人类急性髓细胞白血病（AML）细胞中也观察到SOCS2下调。RAS突变的AML细胞在SOCS2位点表现出增强子活性标记H3K27ac的抑制。最后，RAS突变AML细胞中SOCS2的恢复减轻了白血病生长。因此，我们发现了一种新的信号反馈回路，其中过度活跃的Ras信号通过抑制Socs2激活Jak2/Stat5。

关键词：表观遗传调控；造血干细胞；Jak/Stat信号；白血病；RAS信号；SOCS蛋白。

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利益冲突声明

竞争利益作者声明没有竞争利益或财务利益。

数字

图1。
图1。
N-Ras公司G12D系列激活Jak2-Stat5轴以促进HSPC超增殖。（A） 纯化野生型或野生型pStat5的Western blot分析Nras公司G12D系列/+用pan-Jak抑制剂TG101348或Bcr/Abl和Src抑制剂达沙替尼（500 nM，在10 ng/ml SCF和TPO存在下持续30分钟）这两种载体处理LSK。（B） pStat5的FACS分析Nras公司G12D系列/+CD48型−用Jak1/2抑制剂ruxolitinib或Jak3抑制剂tofacitinib预处理LSK（HSC和MPP），然后进行TPO刺激（10 ng/ml，持续15分钟）。（C） 原始HSC和MPP中稳定状态下pJak2的Western blot分析。（D） CD48中pJak1稳态蛋白的Western blot分析−LSK（HSC和MPP）和CD48+LSK（多谱系祖先）。（E） 野生型或非野生型全骨髓细胞pJak2（Tyr221）的Western blot分析Nras公司G12D系列/+给小鼠注射溶媒或ruxolitinib（30mg/kg，每天两次，共7天）。（F） Ruxolitini治疗小鼠（E）24小时BrdU脉冲后HSC和LSK中BrdU掺入的频率(n个=每组5人）。数据为平均值±标准差未配对双尾学生t吨-检验用于评估统计学意义*P（P）≤0.05, **P（P）≤0.01.
图2。
图2。
致癌N-RasG12D系列抑制社会2HSPC中的基因表达。（A） 野生型和野生型纯化HSC和LSK中Socs2转录的定量PCR（qPCR）Nras公司G12D系列/+处于稳定状态的老鼠(n个≥3). （B） 免疫印迹法检测CD48中Socs2总蛋白水平−LSK（HSC和MPP）和CD48+野生型和Nras公司G12D系列/+小鼠处于稳定状态。数据为平均值±标准差未配对双尾学生t吨-检验用于评估统计学意义*P（P）≤0.05.
图3。
图3。
Socs2表达块的恢复Nras公司G12D系列/+造血干细胞重建。（A） 纯化的CD45.2 HSC过度表达Socs2并移植到CD45.1受体小鼠的方案设计(n个≥14). （B） GFP阳性供者百分比与GFP输入的标准化比率（移植前GFP阳性HSC的%）。数据为平均值±标准差未配对双尾学生t吨-检验用于评估统计学意义*P（P）≤0.05.
图4。
图4。
SOCS2的表达受到抑制，SOCS2表达的恢复减轻了RAS突变AML细胞的白血病生长。（A） Western blot分析所选小鼠SOCS2蛋白水平美国国家科学院-突变体，KRAS公司-突变型和RAS-野生型AML细胞系。（B） RAS-突变型和RAS-野生型原发性AML患者样本中SOCS2蛋白和mRNA的表达。（C）SOCS2系列来自公共cBioPortal数据库的两项独立RNA-seq研究的mRNA表达。（D，E）AML细胞株OCI-AML2（RAS-野生型，飞行T3-野生型），OCI-AML3(美国国家科学院突变体）和MOLM13（RAS-野生型和FLT3-ITD机场)用一种共同表达GFP的SOCS2过表达逆转录病毒转导。（D） AML细胞株SOCS2蛋白水平的Western blot分析。（E） 在第9天通过流式细胞术评估GFP阳性细胞的百分比，并将其归一化为第0天输入GFP的百分比。数据为平均值±标准差未配对双尾学生t吨-检验用于评估统计学意义*P（P）≤0.05.
图5。
图5。
突变体N-RAS抑制H3K27乙酰化SOCS2系列AML细胞中的位点。（A） 根据UCSC数据库显示SOCS2基因座的H3K27ac富集区域。描述了三组qPCR引物。（B） ChIP-qPCR显示SOCS2位点H3K27ac水平较低美国国家科学院-突变与美国国家科学院-WT AML细胞系(n个OCI-AML2、MOLM13和OCI-AML3为2；n个对于HL60＝1）。数据为平均值±标准差未配对双尾学生t吨-检验用于评估统计学意义*P（P）≤0.05, ***P（P）≤0.001.
图6。
图6。
原理图工作模型。突变体Nras公司（右）通过翻译后修饰下调SOCS2表达，从而增强JAK2-STAT5信号传导，促进HSPC扩张和白血病转化。
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