.2022年3月9日;42(10):2116-2130.
doi:10.1523/JNEUROSCI.1881-21.022。
Epub 2022年1月27日。
胞浆和膜富集α-突触核蛋白融合对脂肪酸平衡的致病机制
阿拉蒂·特里帕西 1, 赫巴·阿尔纳卡拉 2, 伊丽莎白·特雷·坎特 2, 安德鲁·纽曼 2, 刘雷(Lei Liu) 2, 蒂鲍特·伊姆贝迪斯 2, 萨拉娜·范宁 2, Silke Nuber公司 2, Nagendran Ramalingam公司 2, 丹尼斯·塞尔科 2, Ulf Dettmer公司 2
附属公司
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- 1马萨诸塞州波士顿市布里格姆女子医院和哈佛医学院神经内科安·罗姆尼神经疾病中心02115atripathi3@bwh.harvard.edu udettmer@bwh.harvard.edu。
- 2马萨诸塞州波士顿市布里格姆女子医院和哈佛医学院神经内科安·罗姆尼神经疾病中心,邮编:02115。
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胞浆和膜富集α-突触核蛋白融合对脂肪酸平衡的致病机制
阿拉蒂·特里帕西等人。
神经科学.
.
.2022年3月9日;42(10):2116-2130.
doi:10.1523/JNEUROSCI.1881-21.022。
Epub 2022年1月27日。
作者
阿拉蒂·特里帕西 1, 赫巴·阿尔纳卡拉 2, 伊丽莎白·特雷·坎特 2, 安德鲁·纽曼 2, 刘雷(Lei Liu) 2, 蒂鲍特·伊姆贝迪斯 2, 萨拉娜·范宁 2, Silke Nuber公司 2, 纳根德兰·拉曼加姆 2, 丹尼斯·塞尔科 2, Ulf Dettmer公司 2
附属公司
- 1马萨诸塞州波士顿市布里格姆女子医院和哈佛医学院神经内科安·罗姆尼神经疾病中心02115atripathi3@bwh.harvard.edu udettmer@bwh.harvard.edu。
- 2马萨诸塞州波士顿市布里格姆女子医院和哈佛医学院神经内科安·罗姆尼神经疾病中心,邮编:02115。
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摘要
α-突触核蛋白(αS)在帕金森病中起关键作用。虽然帕金森病是典型的“散发性”疾病,但遗传性αs错义突变为分子机制提供了重要的见解。在这里,我们检测了两个临床突变株E46K和G51D,它们都位于介导瞬时α-S膜相互作用的保守N末端。然而,E46K增加,G51D减少αS-膜相互作用。此前,我们通过11个残基重复基序扩增了E46K,创造了“3K”(E35K+E46K+E61K)。在这里,我们设计这些基序来放大G51D(V40D+G51D+V66D=“3D”),并系统地比较了E46K/3K和G51D/3D。我们发现G51D增加了神经细胞中的胞浆αS,3D加重了这种情况。G51D甚至3D降低了αS多聚体与单体(αS60:αS14)的比率。两种扩增的变体都会导致大鼠原代神经元的细胞应激,并降低人类神经母细胞瘤细胞的生长。重要的是,通过药物抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶或通过调节棕榈酸(16:0)或肉豆蔻酸(14:0)中的细胞来改善3K-和3D诱导的应激。SCD抑制降低了3D-和3K-表达细胞中的脂滴积累,并通过使多聚体与单体的比例正常化而使G51D受益,如之前报道的E46K。我们的研究结果表明,尽管细胞液/膜分配不同,但作为一种常见的治疗方法,降低脂肪酸不饱和度可以预防G51D和E46K的神经毒性。重要性陈述α-突触核蛋白(αS)失衡与帕金森病有关。在这里,我们关注两个对比性家族性帕金森病αs突变体E46K和G51D,它们以相反的方向改变αs膜的结合(E46K增加,G51D减少)。利用αS重复结构,我们设计了αS“3D”,一种放大的G51D变体(V40D+G51D+V66D)。αS 3D进一步增强了G51D的细胞溶质富集。G51D/3D与富含膜的E46K及其扩增变异体3K的系统比较表明,两者都能在人类神经细胞和初级啮齿动物神经元中引发应激。这种毒性可以通过抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶或饱和脂肪酸调节来改善。因此,尽管存在不同的膜结合,但通过改变作为共同靶点的脂肪酸饱和度,G51D和E46KαS平衡失调都得到缓解。
关键词:胞质过剩;脂肪酸;膜过量;α-突触核蛋白。
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PubMed免责声明
中的注释
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脂肪酸平衡调节α-突触核蛋白病理学。
Cohen-Adiv S、Ashkenazi A。
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