ImmReg: the regulon atlas of immune-related pathways across cancer types

doi:10.1093/nar/gkab1041

.2021年12月2日；49(21):12106-12118.

doi:10.1093/nar/gkab1041。

ImmReg：跨癌症类型免疫相关通路的调控基因图谱

附属公司

¹哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院，哈尔滨，黑龙江150081，中国。
²海南医科大学海南妇女儿童医学中心生物医学信息与工程学院教育部热带转化医学重点实验室，海口571199。

PMID： 34755873
预防性维修识别码：项目管理委员会8643631
内政部： 10.1093/nar/gkab1041

ImmReg：跨癌症类型免疫相关通路的调控基因图谱

蒋天童飞等。核酸研究. 2021.

.2021年12月2日；49(21):12106-12118.

doi:10.1093/nar/gkab1041。

作者

蒋天童飞¹, 周伟伟（Weiwei Zhou）¹, 张正红¹, 邹浩哲¹, 京白¹, 孙启森（Qisen Sun）¹, 陶盘², 胡安·徐¹, 李永生², 夏丽^1 2

附属公司

¹哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院，哈尔滨，黑龙江150081，中国。
²海南医科大学海南妇幼医学中心生物医学信息与工程学院教育部热带转化医学重点实验室，海口571199。

PMID： 34755873
预防性维修识别码：项目管理委员会8643631
内政部： 10.1093/nar/gkab1041

摘要

免疫系统基因调节紊乱已被发现是各种癌症发生的主要原因。许多机制有助于基因表达调控，因此，系统地识别免疫相关通路的潜在调控子对癌症免疫治疗至关重要。在这里，我们全面绘制了33种癌症中17条免疫相关通路中转录因子、microRNA、RNA结合蛋白和长非编码RNA调控的景观。潜在的免疫调节子可能在免疫细胞中表现出较高的表达，在癌症中表现出表达紊乱，并与免疫细胞浸润显著相关。我们还确定了一组与癌症临床相关的免疫学调节子。此外，免疫相关通路的调节子图谱有助于优先考虑癌症相关基因（即ETV7、miR-146a-5p、ZFP36和HCP5）。我们进一步确定了胶质瘤的两种分子亚型（冷肿瘤和热肿瘤表型），其特征是免疫细胞浸润、检查点表达和预后的差异。最后，我们开发了一个用户友好的资源ImmReg(http://bio-bigdata.hrbmu.edu.cn/ImmReg网站/)，具有多个模块来可视化、浏览和下载免疫调节。我们的研究提供了免疫学调节子的全面前景，这将为基于RNA的癌症免疫治疗的未来发展提供线索。

©作者2021。由牛津大学出版社代表核酸研究出版。

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数字

**图1。**
癌症类型的免疫学调节。(A类)33种癌症类型的样本数量。红色和蓝色数字分别表示癌症和正常样本的数量。(B类)本研究中使用了不同颜色的免疫相关途径。(C类)通过扩展ImmLnc在癌症类型中识别的四种类型调节子概述。顶部面板显示了癌症免疫途径中富含调节子的数量。中间的面板显示了肿瘤中每个免疫途径中富集的调节子数量的分布（log2转化）。底部面板显示了癌症免疫途径中富含调节子的比例。

**图2。**
不同癌症类型的免疫调节障碍。(A类)显示FDR<0.001和|log显著差异表达基因数量的直方图₂FC|>1。点图显示了超几何检验的结果，该检验评估了免疫调节子与差异表达基因的重叠。显示显著级别的点的大小。x轴表示O/E值。显著结果为蓝色边框(*P（P）*-值<0.05）。(B–E类)通过Wilcoxon秩和检验比较癌症/疾病相关调节子（橙色）和其他基因（蓝色）的标准化等级。（B）对于TF；（C）用于miRNAs；（D）对于RBP和（E）对于lncRNAs。

**图3。**
癌症中排名最高的免疫学调节因子。(A类)马戏团图显示排名靠前的200个调节子，它们在癌症类型中的路径丰富。对于每种类型的调节子，我们显示了前50个，有色细胞代表了癌症中调节子的相应差异表达水平。红色和黄色表示上调；蓝色和绿色代表下调。(B–E类)circos图中的四个例子显著丰富了跨癌症类型的T细胞受体信号通路。（B）用于TF ETV7；（C）对于miRNA hsa-miR-146a-5p；（D） RBP ZFP36和（E）lncRNAs HCP5。

**图4。**
免疫调节蛋白在免疫细胞中表现出较高的表达，并与免疫细胞浸润相关。(A–C类)免疫调节子和其他基因在BC、CRC、LC和OvC单个免疫细胞中的平均表达分布。（A）对于TF；（B） RBP和（C）lncRNAs。(D–**G公司**)免疫调节子可能在与免疫细胞浸润相关的基因集中富集。x轴代表Fisher精确测试的对数转换比值比（OR），不同颜色代表不同类型的免疫细胞。黑色框架点带有*P（P）*-双侧Fisher精确检验中的值<0.05。（D）对于TF；（E）用于miRNAs；（F）对于RBP和（G）对于lncRNAs。

**图5。**
免疫学调节因子与临床结果的关系。(A–D类)免疫调节子与生存相关基因之间的关联（log-rank检验，*P（P）*-值<0.05）。条形图表示癌症中保护基因（绿色条；绿色数字）和风险基因（红色条；红色数字）的数量，阴影和黑色数字表示免疫相关调节子的比例。上面的饼图显示了保护基因与风险基因的比例。使用超几何检验准确评估生存相关基因和免疫调节子之间的富集。重要结果用饼图的黑框标记(*P（P）*-值<0.05）。（A）对于TF；（B）用于miRNAs；（C）对于RBP和（D）对于lncRNAs。(E类)调节因子分布在不同数量的癌症中。实线和虚线表示生存相关基因和在免疫途径中也富集的生存基因。上述条形图显示了多种癌症共有的四种生存相关免疫调节蛋白的数量。(F–我)LGG（F和H）和GBM（G和I）患者的Kaplan–Meier图，根据*AEBP1型*（F和G）和PDLIM1（H和I）。采用log-rank检验计算集群间的生存差异。红线，高表达组；绿线，低表达组。

**图6。**
具有明显特征的胶质瘤患者的免疫学亚型。(A类)根据TCGA中LGG和GBM样本共享的关键调控子对胶质瘤患者进行分类。(B类)C1和C2亚型中LGG和GBM样本的比例。(C类)C1和C2亚型中关键调控子的表达水平。注释栏表示样本子类型和癌症类型。表达水平分为0–25%分位数、25–50%分位数、50–75%分位数和75–100%分位数。(D类)热图显示了TIMER中6种类型免疫细胞的浸润水平、免疫检查点基因及其配体的表达、8种免疫相关特征的ssGSEA评分以及样本的干度指数。注释栏表示样本子类型和癌症类型。(E类)基于共识聚类的胶质瘤患者分类的Kaplan–Meier图。C2患者的预后明显低于C1患者。(F类)样本茎干指数在C1和C2亚型中的分布。*P（P）*-双边Wilcoxon秩和检验的值。(G–**H（H）**)根据免疫学亚型和治疗状态组合分类的LGG和GBM样本的Kaplan–Meier生存图。采用log-rank检验计算集群间生存差异。（G）手术治疗；（H）用于辐射治疗。

**图7。**
ImmReg网络资源概述。(A类)在主页上，用户可以通过癌症、通路和免疫细胞或指数浏览免疫调节子。(B类)搜索页面包括“Reg-Pathways”、“Reg-Cells”和“Reg-Cancers”。用户可以通过设置高级过滤区来搜索感兴趣的TF、miRNAs、RBP和lncRNAs。(C类)结果页面中列出了调节子和相关信息。通过检查细节部分，用户可以检查富集图、相关图和差分表达式框图。(D类)用户可以在下载页面获得所有免疫调节结果，上面有统计数据(E类).

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1. Ye L.，Creaney J.，Redwood A.，Robinson B.，肺癌新抗原现状及其治疗意义。J.托拉克。肿瘤。2021; 16:922–932.-公共医学
1. 梅尔曼·I、库科斯·G、德拉诺夫·G。癌症免疫治疗已经成熟。自然。2011; 480:480–489.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Liu D.CAR-T“活药物”、免疫检查点抑制剂和精准医学：癌症治疗的新时代。血液学杂志。肿瘤。2019; 12:113.-项目管理咨询公司-公共医学
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[3] Ye L.，Creaney J.，Redwood A.，Robinson B.，肺癌新抗原现状及其治疗意义。J.托拉克。肿瘤。2021; 16:922–932.-公共医学

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[5] 梅尔曼·I、库科斯·G、德拉诺夫·G。癌症免疫治疗已经成熟。自然。2011; 480:480–489.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] 梅尔曼·I、库科斯·G、德拉诺夫·G。癌症免疫治疗已经成熟。自然。2011; 480:480–489.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Liu D.CAR-T“活药物”、免疫检查点抑制剂和精准医学：癌症治疗的新时代。血液学杂志。肿瘤。2019; 12:113.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Liu D.CAR-T“活药物”、免疫检查点抑制剂和精准医学：癌症治疗的新时代。血液学杂志。肿瘤。2019; 12:113.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Pope S.D.，Medzhitov R.，基因表达程序及其调控的新兴原则。分子细胞。2018; 71:389–397.-公共医学

[10] Pope S.D.，Medzhitov R.，基因表达程序及其调控的新兴原则。分子细胞。2018; 71:389–397.-公共医学

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