Chronic Stress Activates PlexinA1/VEGFR2-JAK2-STAT3 in Vascular Endothelial Cells to Promote Angiogenesis

doi:10.3389/fonc.2021.709057

。2021年8月16日11:709057。

doi:10.3389/fonc.2021.709057。 eCollection 2021年。

慢性应激激活血管内皮细胞PlexinA1/VEGFR2-JAK2-STAT3促进血管生成

附属公司

¹承德医学院病理学系，承德，中国。
²承德医学院肿瘤研究实验室，承德，中国。
^三哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科，哈尔滨，中国。
⁴承德医学院心理系，承德，中国。
⁵中国人民解放军联合兵种支援部队第983医院普外科，天津，中国。
⁶承德县医院检验科，承德，中国。

PMID： 34485146
预防性维修识别码：项目管理委员会8415364
内政部： 10.3389/fonc.2021.709057

慢性应激激活血管内皮细胞PlexinA1/VEGFR2-JAK2-STAT3促进血管生成

卢燕杰等。前Oncol。 2021。

。2021年8月16日11:709057。

doi:10.3389/fonc.2021.709057。 eCollection 2021年。

作者

附属公司

¹承德医学院病理学系，承德，中国。
²承德医学院肿瘤研究实验室，承德，中国。
^三哈尔滨医科大学附属第二医院普通外科，哈尔滨，中国。
⁴承德医学院心理系，承德，中国。
⁵中国人民解放军联合兵种支援部队第983医院普外科，天津，中国。
⁶承德县医院检验科，承德，中国。

PMID： 34485146
预防性维修识别码：第8415364页
内政部： 10.3389/fonc.2021.709057

摘要

众所周知，慢性应激调节复杂微环境中的多种过程，如血管生成和免疫功能。然而，慢性应激诱导肿瘤血管生成的作用及其如何促进肿瘤进展尚不十分清楚。以下研究评估了许多流动癌症病例（n=332）的心理状态，并进一步测量了慢性压力相关的激素水平。在这里，我们表明，慢性压力不仅会导致人类的行为改变，最重要的是与压力相关的荷尔蒙水平升高。为了解决这一问题，β2-肾上腺素能受体（β2-AR）激动剂异丙肾上腺素被用于模拟慢性应激，并在分子水平上证明应激在肿瘤血管生成中的机制体内和在体外如本研究所示，异丙肾上腺素可促进HUVEC的VEGF自分泌，从而诱导丛蛋白A1和VEGFR2的表达。此外，我们发现异丙肾上腺素促进了p-JAK2和p-STAT3的表达在体外结果表明，异丙肾上腺素增强了血管内皮细胞中VEGF的自分泌，上调了丛蛋白A1和VEGFR2的水平，从而激活了血管生成过程中两个重要部分JAK2-STAT3通路的磷酸化。本研究表明，慢性应激促进血管生成的机制可能是通过激活HUVEC内的丛蛋白A1/VEGFR2-JAK2-STAT3信号转导通路实现的，这可能是制定抗癌血管生成策略的候选靶点。

关键词：PlexinA1；血管内皮生长因子；VEGFR2；血管生成；慢性应激；血管内皮细胞。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

数字

图1
不同类型癌症患者的SAS、SDS和慢性应激相关激素水平。SAS平均分**（A）**和SDS（B）在不同类型的癌症患者中。分别标记SAS和SDS评分前三名患者的癌症类型。儿茶酚胺**（C）**和肾上腺素**（E）**有焦虑或无焦虑的患者血液中的浓度；儿茶酚胺**（D）**和肾上腺素**（F）**有或没有抑郁症的患者血液中的浓度。数据代表平均值±SD（无焦虑组，n=171，焦虑组，n=48；无抑郁组，n=93；抑郁组，n=113；*P<0.05，**P<0.01）。

图2
异丙肾上腺素促进肿瘤血管生成体内和*在体外*。**（A）**MGC803细胞用于BALB/c裸鼠皮下肿瘤接种。ISO和ICI对小鼠的治疗。**（B）**显示了BALB/c裸鼠血液灌流的代表性图片，肿瘤生长部位的血液灌流用红色圈出。**（C）**显示了异种移植物的体积。**（D）**记录的ROI灌注值的数据。（对照组，n=5；ISO组，n=4；ICI组，n=4）**（E）**ISO和ICI对HUVEC增殖能力的影响。**（F）**每个图版都展示了迁徙的代表性照片。**（G）**在随机五个字段中对细胞进行计数，并在每个面板中进行定量分析。**（H）**用0、5或10μM ISO和10μM ICI在Matrigel-coated 96-well板内处理HUVEC。**（J）**HUVEC在Matrigel-coated 96-well板中用5μM ISO处理0、2、4h和10μM ICI。**（I，K）**给出了随机五个场中管形成的定量分析。数据代表平均值±SD（NS，无显著性；*P<0.05，**P<0.01）。

图3
异丙肾上腺素促进血管内皮细胞的VEGF自分泌，从而诱导丛蛋白A1和VEGFR2的表达。**（A）**将HUVEC暴露于5μM ISO中4 h Elisa分析显示VEGF自分泌HUVECs。**（B–D）**用0、4、8、10 ng/ml的VEGF165处理HUVEC 24小时。相对VEGFR2（B）和树脂A1（C）mRNA水平通过qRT-PCR检测，蛋白水平通过WB检测**（D）**。**（E，F）**用ISO或ICI处理HUVEC。相对mRNA（E）和蛋白质**（F）**分析β2-AR、VEGFR2和丛蛋白A1的水平。**（G）**HUVEC和hCMEC/D3用ISO或Cabozantinib处理。WB分析VEGFR2和丛蛋白A1的蛋白水平。**（高-中）**HUVEC分为shRNA敲除组（ShplexinA1）和对照组（NC）。**（H）**CCK8法检测HUVEC的增殖能力。**（一）**光学显微镜图像（上）和荧光显微镜图像（下）。移民代表照片**（J）**和管道形成**（左）**以及迁移的定量分析**（K）**和管道形成**（百万）**如图所示。数据表示为平均值±SD（n=3，*P<0.05，**P<0.01）。

图4
异丙肾上腺素促进丛蛋白A1/VEGFR2表达通过JAK2-STAT3通路。**（C）**用ISO或ICI处理HUVECs。**（A）**分析JAK2/STAT3蛋白水平。异丙肾上腺素对p-JAK2/JAK2的影响**（B）**和p-STAT3/STAT3（C）表达式。**（D–F）**HUVEC分为NC组和ShplexinA1组。**（D）**蛋白质水平的PlexinA1、VEGFR2和JAK2/STAT3通过western blots进行评估。ShplexinA1对p-JAK2/JAK2的影响**（E）**和p-STAT3/STAT3（F）表达式。**（G–J）**：HUVEC和hCMEC/D3用AG-490或stattic处理，然后在含有0，10uM异丙肾上腺素的培养基中再培养12小时。**（G）**通过western blots评估HUVEC蛋白水平的PlexinA1、VEGFR2和JAK2/STAT3。**（H）**用蛋白质印迹法评估hCMEC/D3蛋白水平的PlexinA1、VEGFR2和JAK2/STAT3。JAK2-STAT3通路抑制剂和异丙肾上腺素对p-JAK2/JAK2的影响**（一）**和p-STAT3/STAT3（J）表达式。数据表示为平均值±SD（n=3，*P<0.05，**P<0.01）。

图5
慢性应激诱导肿瘤血管生成。本研究表明，应激相关激素与肿瘤血管生成直接相关。根据这一发现，大多数癌症患者都患有一定程度的抑郁和焦虑，这会引发身体释放儿茶酚胺。β2-AR激动剂异丙肾上腺素激活血管内皮细胞的VEGF自分泌，随后识别并激活其受体VEGFR2。PlexinA1在VEGF激活VEGFR2的过程中是必需的，并通过激活JAK2-STAT3信号通路进一步影响VEC的增殖、迁移和成管能力。因此，慢性应激促进VEC中的丛蛋白A1/VEGFR2-JAK2-STAT3促进肿瘤血管生成。

请参阅PMC中的此图片和版权信息

类似文章

β2-AR诱导的PlexinA1激活通过JAK-STAT3信号传导促进人胃癌细胞的上皮-间质转化。
刘毅、郝毅、赵浩、张毅、程德、赵力、彭毅、陆毅、李毅。刘毅等。癌症杂志。2022年4月18日；13(7):2258-2270. doi:10.7150/jca.70000。eCollection 2022年。癌症杂志。2022 PMID：35517411 免费PMC文章。
异丙肾上腺素/β2-AR通过胃癌细胞中VEGF的分泌激活Plexin-A1/VEGFR2信号，促进肿瘤血管生成。
Lu Y、Xu Q、Zuo Y、Liu L、Liu S、Chen L、Wang K、Lei Y、Zhao X、Li Y。 Lu Y等。 BMC癌症。2017年12月20日；17(1):875. doi:10.1186/s12885-017-3894-0。 BMC癌症。2017 PMID：29262812 免费PMC文章。
隐丹参酮通过靶向VEGFR2信号通路抑制VEGF诱导的血管生成。
Xu X，Wu L，Zhou X，Zhow N，庄Q，Yang J，Dai J，Wang H，Chen S，Mao W。徐X等。 Microvasc Res.2017年5月；111:25-31. doi:10.1016/j.mvr.2016.12.011。Epub 2016年12月28日。 2017年Microvasc Res。 PMID：28040437
血管内皮生长因子受体-1和受体-2在血管生成中的不同作用。
涉谷M。涉谷M。生物化学与分子生物学杂志。2006年9月30日；39(5):469-78. doi:10.5483/bmbrep.2006.39.5.469。生物化学与分子生物学杂志。2006 PMID：17002866 审查。
血管内皮细胞生长因子（VEGF），癌症化疗的新靶点。
Shinkaruk S、Bayle M、Laín G、Déléris G。 Shinkaruk S等人。当前医学化学抗癌药。2003年3月；3(2):95-117. doi:10.2174/156801103353452。当前医学化学抗癌药。2003 PMID：12678905 审查。

查看所有类似文章

引用人

慢性应激通过肾上腺素受体β2/PlexinA1途径促进胃癌进展。
鲁Y，程D，庞J，彭Y，金S，张X，李Y，左Y。 Lu Y等。细胞应激伴侣。2024年2月；29(1):201-215. doi:10.1016/j.cstres.2024.02.001。Epub 2024年2月6日。细胞应激伴侣。2024 PMID：38331165 免费PMC文章。
研究慢性应激与免疫细胞之间的相互影响：对增强癌症治疗的影响。
Lei Y、Liao F、Tian Y、Wang Y、Xia F、Wang J。 Lei Y等人。前神经科学。2023年11月28日；17:1321176. doi:10.3389/fnins.2023.1321176。eCollection 2023年。前神经科学。2023 PMID：38089966 免费PMC文章。审查。
YAP/STAT3抑制CD8⁺通过诱导肿瘤相关巨噬细胞的M2极化，T细胞在乳腺癌免疫微环境中的活性。
王C，沈N，郭Q，谭X，何S。 Wang C等人。癌症医学，2023年8月；12（15）：16295-16309。doi:10.1002/cam4.6242。Epub 2023年6月16日。《癌症医学》，2023年。 PMID：37329188 免费PMC文章。
咀嚼行为减弱乳腺癌肺转移模型小鼠的肺转移——慢性应激的促肺转移作用。
Zhang JH、Wang KY、Kubo KY、Azuma K。张建华等。癌症（巴塞尔）。2022年12月1日；14(23):5950. doi:10.3390/cancers14235950。癌症（巴塞尔）。2022 PMID：36497431 免费PMC文章。
4-（2-丁基-6,7-二氯-2-环戊基吲哚-1-on-5-基）氧代丁酸抑制血管生成通过血管内皮生长因子受体2信号通路的调控。
周T，李毅，张浩，潘磊，庞J，袁Q，李刚，杰L，王毅，张毅。 Zhou T等。《Front Cardiovasc Med.2022》，9月23日；9:969616. doi:10.3389/fcvm.2022.969616。eCollection 2022年。《Front Cardiovasc Med.2022》。 PMID：36211567 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Spiegel D，Bloom JR，Kraemer HC，Gottheil E.心理社会治疗对转移性乳腺癌患者生存的影响。《柳叶刀》（1989）2（8668）：888–91。10.1016/s0140-6736（89）91551-1-内政部-公共医学
1. Williams JB、Pang D、Delgado B、Kocherginsky M、Tretiakova M、Krausz T等。基因与环境相互作用模型揭示了社会隔离后乳腺基因表达改变和肿瘤生长增加。癌症预防研究（Phila）（2009）2（10）：850-61。10.1158/1940-6207.盖-08-0238-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Le CP、Nowell CJ、Kim-Fuchs C、Botteri E、Hiller JG、Ismail H等。小鼠慢性应激重塑淋巴血管以促进肿瘤细胞扩散。国家通讯社（2016）7:10634。10.1038/ncomms10634-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Thaker PH、Han LY、Kamat AA、Arevalo JM、Takahashi R、Lu C等。慢性应激促进卵巢癌小鼠模型的肿瘤生长和血管生成。Nat Med（2006）12（8）：939–44。10.1038/nm1447-内政部-公共医学
1. Sood AK、Armaiz-Pena GN、Halder J、Nick AM、Stone RL、Hu W等。局灶性粘附激酶的肾上腺素能调节保护人卵巢癌细胞免受Anoikis侵袭。临床研究杂志（2010）120（5）：1515–23。2017年10月10日/JCI40802-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

LinkOut-更多资源

[1] Spiegel D，Bloom JR，Kraemer HC，Gottheil E.心理社会治疗对转移性乳腺癌患者生存的影响。《柳叶刀》（1989）2（8668）：888–91。10.1016/s0140-6736（89）91551-1-内政部-公共医学

[2] Spiegel D，Bloom JR，Kraemer HC，Gottheil E.心理社会治疗对转移性乳腺癌患者生存的影响。《柳叶刀》（1989）2（8668）：888–91。10.1016/s0140-6736（89）91551-1-内政部-公共医学

[3] Williams JB、Pang D、Delgado B、Kocherginsky M、Tretiakova M、Krausz T等。基因与环境相互作用模型揭示了社会隔离后乳腺基因表达改变和肿瘤生长增加。癌症预防研究（Phila）（2009）2（10）：850-61。10.1158/1940-6207.盖-08-0238-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Williams JB、Pang D、Delgado B、Kocherginsky M、Tretiakova M、Krausz T等。基因与环境相互作用模型揭示了社会隔离后乳腺基因表达改变和肿瘤生长增加。癌症预防研究（Phila）（2009）2（10）：850-61。10.1158/1940-6207.盖-08-0238-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Le CP、Nowell CJ、Kim-Fuchs C、Botteri E、Hiller JG、Ismail H等。小鼠慢性应激重塑淋巴血管以促进肿瘤细胞扩散。国家通讯社（2016）7:10634。10.1038/ncomms10634-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Le CP、Nowell CJ、Kim-Fuchs C、Botteri E、Hiller JG、Ismail H等。小鼠慢性应激重塑淋巴血管以促进肿瘤细胞扩散。国家通讯社（2016）7:10634。10.1038/ncomms10634-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Thaker PH、Han LY、Kamat AA、Arevalo JM、Takahashi R、Lu C等。慢性应激促进卵巢癌小鼠模型的肿瘤生长和血管生成。Nat Med（2006）12（8）：939–44。10.1038/nm1447-内政部-公共医学

[8] Thaker PH、Han LY、Kamat AA、Arevalo JM、Takahashi R、Lu C等。慢性应激促进卵巢癌小鼠模型的肿瘤生长和血管生成。Nat Med（2006）12（8）：939–44。10.1038/nm1447-内政部-公共医学

[9] Sood AK、Armaiz-Pena GN、Halder J、Nick AM、Stone RL、Hu W等。局灶性粘附激酶的肾上腺素能调节保护人卵巢癌细胞免受Anoikis侵袭。临床研究杂志（2010）120（5）：1515–23。2017年10月10日/JCI40802-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Sood AK、Armaiz-Pena GN、Halder J、Nick AM、Stone RL、Hu W等。局灶性粘附激酶的肾上腺素能调节保护人卵巢癌细胞免受Anoikis侵袭。临床研究杂志（2010）120（5）：1515–23。2017年10月10日/JCI40802-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

慢性应激激活血管内皮细胞PlexinA1/VEGFR2-JAK2-STAT3促进血管生成

附属公司

慢性应激激活血管内皮细胞PlexinA1/VEGFR2-JAK2-STAT3促进血管生成

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

LinkOut-更多资源

全文源

研究材料

其他

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

相关信息

LinkOut-更多资源

全文源

研究材料

其他