Structural Variations of the 3D Genome Architecture in Cervical Cancer Development

doi:10.3389/fcell.2021.706375

.2021年7月23日9:706375。

doi:10.3389/fcell.2021.706375。 eCollection 2021年。

宫颈癌发生过程中三维基因组结构的变化

附属公司

¹华中农业大学作物遗传改良国家重点实验室，中国武汉。
²湖北省农业生物信息学重点实验室，湖北省农业大数据工程技术研究中心，华中农业大学信息学院三维基因组研究中心，武汉。
^三华中农业大学农业微生物学国家重点实验室，武汉，中国。
⁴华中农业大学兽医学院，武汉，中国。
⁵华中农业大学生物医药与健康学院，武汉，中国。
⁶华中科技大学同济医学院同济医院妇科肿瘤科，武汉，中国。
⁷华中科技大学同济医学院同济医院肿瘤生物学研究中心（教育部重点实验室），武汉。

PMID： 34368157
PMCID公司： PMC8344058号
内政部： 10.3389/fc电话2021.706375

宫颈癌发生过程中三维基因组结构的变化

穆罕默德·穆扎迈尔·阿代尔等。前电池开发生物. 2021.

.2021年7月23日9:706375。

doi:10.3389/fcell.2021.706375。 eCollection 2021年。

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¹华中农业大学作物遗传改良国家重点实验室，武汉，中国。
²湖北省农业生物信息学重点实验室，湖北省农业大数据工程技术研究中心，华中农业大学信息学院三维基因组研究中心，武汉。
^三华中农业大学农业微生物学国家重点实验室，武汉，中国。
⁴华中农业大学兽医学院，武汉，中国。
⁵华中农业大学生物医药与健康学院，武汉，中国。
⁶华中科技大学同济医学院同济医院妇科肿瘤科，武汉，中国。
⁷华中科技大学同济医学院同济医院肿瘤生物学研究中心（教育部重点实验室），武汉。

PMID： 34368157
PMCID公司： PMC8344058号
内政部： 10.3389/fc电话2021.706375

摘要

人乳头瘤病毒（HPV）的整合通过诱导人类基因组中的结构变异（SVs），是宫颈癌（CC）发生的主要原因。SVs与导致癌症发展的三维（3D）基因组结构直接相关。SVs的检测不是一项简单的任务，几种全基因组技术极大地帮助了癌症基因组中SVs的识别。然而，在宫颈癌中，SVs主要是易位的精确预测及其对3D-基因组和基因表达的影响仍有待探索。在此，我们利用宫颈癌高通量染色体构象捕获（Hi-C）数据检测SVs，特别是易位，并通过全基因组测序（WGS）数据进行验证。我们发现，与正常组织相比，宫颈癌3D基因组结构会自行重排，24%的总基因组会切换其A/B区。此外，Hi-C数据中的易位检测显示存在高分辨率t吨（4；7）（第13.1季度；第31.32季度）和t吨（1；16）（q21.2；q22.1）易位，干扰位于及其附近位置的基因的表达。富集分析表明，被破坏的基因主要参与控制宫颈癌相关通路。总之，我们通过Hi-C数据检测新的SVs，并揭示基因组重组、易位和基因表达调控之间的关联。研究结果有助于了解SVs在宫颈癌发生发展中的潜在致病机制，并确定针对宫颈癌的靶向治疗药物。

关键词：高碳化合物；SV；宫颈癌；基因表达；拓扑关联域；易位检测。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

数字

图1
Hi-C数据显示宫颈癌3D-基因组的全基因组变异。1 Mb分辨率的全基因组Hi-C相互作用图。代表正常的热图**（A）**和宫颈癌**（B）**组织-染色体相互作用。黑色方块表示染色体间重排。**（C）**热图显示正常组织（红色）和宫颈癌（蓝色）组织Hi-C数据之间高阶染色质相互作用的差异。**（D）**Hi-C质量分析表明两个样本之间的染色体间和染色体内相互作用的数量。红色条表示细胞内相互作用，而天蓝色条表示细胞间相互作用。

图2
比较Hi-C数据揭示了染色体水平上的基因组结构变化。差异染色体结构。**（A、B）**正常组织（左图）和宫颈癌组织（右图）第7号和第4号染色体染色质相互作用热图的比较。可变区域用黑框高亮显示。交互图以500kb的分辨率显示。使用榨汁特征向量以500 kb的分辨率检测正常组织和宫颈癌组织之间的A/B室转换。大于0的值被指定为A隔间（绿色），小于0的值则被指定为B隔间（红色）。**（C）**正常和宫颈癌组织数据之间的A/B室变化。条形图表示整体隔室切换，橙色：保守隔室，绿色：A到B隔室转换，天蓝色：B到A隔室更改。**（D）**条形图显示了宫颈癌和正常Hi-C数据中发现的TAD数量的比较。紫色：正常组织中发现的TAD，红色：CRX040576实验中的宫颈癌数据，蓝色：CRX0.40577实验中发现的宫颈癌组织中的TAD。

图3
Hi-C和WGS结果显示子宫颈癌样本中检测到的易位的一致性。**（A）**通过视觉观察观察到的易位区域的放大表示（左侧面板），而右侧面板（缩放快照）表示通过以下方法检测到的7号染色体和4号染色体之间的Hi-C断点*内部脚本*以最高分辨率。红色峰值表示宫颈癌RNA，而绿色表示正常的RNA序列。参考基因用黑色突出显示。**（B）**不同方法检测到的断点结果的UpSet图。在左下角的面板中，蓝色横条表示每种方法检测到的移位数；垂直的红色条表示每个移位集的断点交点的大小。黑点表示样本集，方法之间的交点由垂直黑线表示。此图形由UpSetR包生成。**（C）**代表由Hi-C和WGS检测到的chr1、chr4、chr7和chr16之间的染色体重排的Circos图。深粉红色和绿色的弧显示了Hi-C和WGS的重叠结果，而蓝色表示基于WGS的易位。**（D）**易位事件t吨IGV工具显示的宫颈癌数据中的（4；7）（q13.1；q31.32），显示WGS配对读取支持Hi-C数据的易位结果。断点在两个IGV窗口的上部面板上用“BND”标记。上部IGV窗口表示Chr4读数，下部窗口显示Chr7读数。绿色和红色描绘了第一次和第二次阅读材料。

图4
RNA-Seq数据结果揭示了由于A/B隔间转换和易位位点周围基因的表达变化。**（A）**显示差异表达基因（DEGs）的火山图；红点：上调基因，绿点：下调基因，蓝点：无表达变化的基因。**（B）**周围存在的基因（log2FC）的表达变化t吨（4,7）（q13.1；q31.32）和t吨（1；16）（第21.2条；第22.1条）；每个基因用不同的颜色表示，条形的高度表示Log2倍变化值。**（C）**Bar-plot显示A/B室切换对基因表达变化的影响；杆的高度表示DEG的分数；绿色：上调基因，而深粉红色：下调基因。**（D–F）**GEO富集文库、病毒-宿主蛋白-蛋白质相互作用富集和ENCODE TF ChIP-seq文库的TF-lof表达的聚类图。富集项显示在每列中，每行表示候选基因，矩阵显示基因和富集项类型之间的关联。红色表示与女性癌症（宫颈癌/卵巢癌）直接或间接相关的术语。

图5
对易位邻近基因进行GO分析，显示其参与控制宫颈癌发展的不同途径。易位邻近基因的路径富集分析。红色条表示直接参与HPV介导的宫颈癌发展的途径。蓝色条显示了其他类型癌症的发病途径。

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