Inhibition of hypoxia-inducible factor-2α in renal cell carcinoma with belzutifan: a phase 1 trial and biomarker analysis

doi:10.1038/s41591-021-01324-7

临床试验

.2021年5月；27(5):802-805.

doi:10.1038/s41591-021-01324-7。 Epub 2021年4月22日。

belzutifan对肾癌低氧诱导因子-2α的抑制作用：一项1期试验和生物标志物分析

附属公司

¹Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿。toni_choueiri@dfci.harvard.edu。
²美国田纳西州纳什维尔市PLLC莎拉·坎农研究所/田纳西肿瘤学。
^三美国德克萨斯州圣安东尼奥市南得克萨斯州加速研究疗法（START）。
⁴福克斯蔡斯癌症中心，美国宾夕法尼亚州费城。
⁵美国佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学。
⁶贝丝以色列女执事医疗中心，美国马萨诸塞州波士顿。
⁷马萨诸塞总医院，美国马萨诸塞州波士顿。
⁸匹兹堡大学医学中心，美国宾夕法尼亚州匹兹堡。
⁹默克公司，美国新泽西州凯尼尔沃思。
¹⁰德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿。ejonasch@mdanderson.org。

PMID： 33888901
预防性维修识别码： PMC9128828型
内政部： 10.1038/s41591-021-01324-7

临床试验

belzutifan对肾癌低氧诱导因子-2α的抑制作用：一项1期试验和生物标志物分析

托尼·克乔伊里等。自然·医学. 2021年5月.

.2021年5月；27(5):802-805.

doi:10.1038/s41591-021-01324-7。 Epub 2021年4月22日。

附属公司

¹Dana Farber癌症研究所和哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿。toni_choueiri@dfci.harvard.edu。
²美国田纳西州纳什维尔市PLLC莎拉·坎农研究所/田纳西肿瘤学。
^三美国德克萨斯州圣安东尼奥市南得克萨斯州加速研究疗法（START）。
⁴福克斯蔡斯癌症中心，美国宾夕法尼亚州费城。
⁵美国佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学。
⁶贝丝以色列女执事医疗中心，美国马萨诸塞州波士顿。
⁷马萨诸塞总医院，美国马萨诸塞州波士顿。
⁸匹兹堡大学医学中心，美国宾夕法尼亚州匹兹堡。
⁹默克公司，美国新泽西州肯尼尔沃思。
¹⁰德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿。ejonasch@mdanderson.org。

PMID： 33888901
预防性维修识别码： PMC9128828型
内政部： 10.1038/s41591-021-01324-7

勘误表in

作者更正：belzutifan对肾癌低氧诱导因子-2α的抑制作用：一项1期试验和生物标记物分析。
Choueiri TK、Bauer TM、Papadopoulos KP、Plimack ER、Merchan JR、McDermott DF、Michaelson MD、Appleman LJ、Thamake S、Perini RF、Zojwalla NJ、Jonasch E。 Choueiri TK等人。《国家医学》，2021年10月；27(10):1849. doi:10.1038/s41591-021-01516-1。《国家医学》，2021年。 PMID：34453144 没有可用的摘要。

摘要

低氧诱导因子-2α（HIF-2α）是一种转录因子，在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中频繁积累，导致致癌相关基因的组成性激活。Belzutifan（MK-6482，以前称为PT2977）是一种高效、选择性的HIF-2α小分子抑制剂。在这项首次人体第一阶段研究中评估了belzutifan的最大耐受剂量、安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性(NCT02974738号). 患者患有晚期实体瘤（剂量递增队列）或之前治疗过晚期ccRCC（剂量扩大队列）。使用3+3剂量递增设计口服Belzutifan，然后在ccRCC患者中以推荐的第2阶段剂量（RP2D）进行扩张。在剂量递增队列中（n=43），每天一次剂量高达160 mg时，没有发生剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量；RP2D为120 mg，每日一次。观察到所有剂量的血浆促红细胞生成素降低；促红细胞生成素浓度与belzutifan的血浆浓度相关。在每天接受120 mg治疗的ccRCC患者中（n=55），经证实的客观缓解率为25%（全部为部分缓解），无进展生存期中位数为14.5个月。最常见的≥3级不良事件为贫血（27%）和缺氧（16%）。Belzutifan在大量预治疗的患者中表现出良好的耐受性和初步抗肿瘤活性，表明HIF-2α抑制可能为ccRCC提供有效治疗。

PubMed免责声明

数字

**扩展数据图1|。患者处置。**
AE：不良事件；BID：每天两次；ccRCC：肾透明细胞癌；DLT：剂量限制毒性；QD：每天一次；PD：进行性疾病。

**扩展数据图2|。（a）第1周、（b）第3周和（c）所有周belzutifan的平均（SD）血浆浓度。**
每日两次；QD：每天一次；SD：标准偏差。n包括进行了给药前评估和至少一次给药后评估的患者。数据以平均值±SD表示。

**扩展数据图3|。PT3317在（a）第1周、（b）第3周和（c）所有周的平均（SD）血浆浓度。**
BID：每天两次；QD：每天一次；SD：标准偏差。n包括进行了给药前评估和至少一次给药后评估的患者。数据以平均值±SD表示。

**扩展数据图4|。前8天促红细胞生成素（mIu/ml）与基线相比的平均百分比变化（SD）。**
BID：每天两次；QD：每日一次；SD：标准偏差。n包括进行了给药前评估和至少一次给药后评估的患者*160-mg QD剂量队列基线的促红细胞生成素浓度基于排除一名患者后的值，该患者的促红血球生成素基线测量值为2.8 mIU/ml，低于正常生理参考范围的典型下限值（3.5mIU/ml），并且非常接近2.5 mIU/ml的定量下限。这可能是错误的低基线值，导致该患者所有基线后值与基线相比的百分比变化明显大幅增加。

**图1|。ccRCC队列的疗效结果。**
一，目标病变与基线相比的最大变化。b条，治疗持续时间。**c（c）**，Kaplan–Meier对无进展生存率的估计。中的数据一–**c（c）**属于ccRCC队列；中的数据一包括有基线和可评估基线后评估的患者(n个â€‰=â€‰52).

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中的注释

Belzutifan在碾压混凝土中具有潜力。
罗梅罗·D·。罗梅罗·D·。 Nat Rev临床肿瘤学。2021年6月；18(6):322. doi:10.1038/s41571-021-00517-w。 Nat Rev临床肿瘤学。2021 PMID：33931768 没有可用的摘要。
低氧诱导因子2抑制剂有望治疗晚期肾癌。
Burrows N，Maxwell博士。 Burrows N等人。 Nat Rev Urol公司。2021年9月；18(9):516-517. doi:10.1038/s41585-021-00487-9。 Nat Rev Urol公司。2021 PMID：34083800 没有可用的摘要。

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1. Linehan WM和Ricketts CJ：肾细胞癌的癌症基因组图谱：发现和临床意义。自然修订版Urol。16, 539–552 (2019).-公共医学
1. Choueiri TK和Kaelin WG在肾癌中靶向HIF2–VEGF轴。《国家医学》第5卷第1-2页（2020年）。-公共医学
1. Kondo K，Kim WY，Lechpammer M&Kaelin WG Jr.抑制HIF2α足以抑制pVHL缺陷的肿瘤生长。《公共科学图书馆·生物学》。1，E83（2003）。-项目管理咨询公司-公共医学
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[3] Linehan WM和Ricketts CJ：肾细胞癌的癌症基因组图谱：发现和临床意义。自然修订版Urol。16, 539–552 (2019).-公共医学

[4] Linehan WM和Ricketts CJ：肾细胞癌的癌症基因组图谱：发现和临床意义。自然修订版Urol。16, 539–552 (2019).-公共医学

[5] Choueiri TK和Kaelin WG在肾癌中靶向HIF2–VEGF轴。《国家医学》第5卷第1-2页（2020年）。-公共医学

[6] Choueiri TK和Kaelin WG在肾癌中靶向HIF2–VEGF轴。《国家医学》第5卷第1-2页（2020年）。-公共医学

[7] Kondo K，Kim WY，Lechpammer M&Kaelin WG Jr.抑制HIF2α足以抑制pVHL缺陷的肿瘤生长。《公共科学图书馆·生物学》。1，E83（2003）。-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Kondo K，Kim WY，Lechpammer M&Kaelin WG Jr.抑制HIF2α足以抑制pVHL缺陷的肿瘤生长。《公共科学图书馆·生物学》。1，E83（2003）。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] 低氧诱导因子对红细胞生成的Haase VH调节。《血液评论》第27期，第41–53页（2013年）。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] 低氧诱导因子对红细胞生成的Haase VH调节。《血液评论》第27期，第41–53页（2013年）。-项目管理咨询公司-公共医学

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