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.2021年1月15日；10(1):162.
doi:10.3390/cells10010162。

GRIM19通过调节炎症性白脂肪褐变和促进Th17/Treg平衡防止肥胖

JooYeon Jhun先生 1, 金世佑 1, Seung Hoon Lee（李承勋） 2, Jeong-Hee Jeong（郑熙贞） 1, 郑庆亚（KyungAh Jung） 三, Wonhee Hur公司 4, Seon-Yeong Lee先生 1, Jae Yoon Ryu在尹龙 1, Young-Mee Moon公司 1, 尹菊荣（Yoon Ju Jung） 5, Kyo Young宋 5, Kiyuk Chang公司 6, Seung Kew Yoon先生 4 7, Sung-Hwan公园 1 8, 米拉·赵 1 8
附属公司

GRIM19通过调节炎症性白脂肪褐变和促进Th17/Treg平衡防止肥胖

JooYeon Jhun先生等。 细胞. .

摘要

肥胖是一种以身体脂肪过度堆积为特征的疾病，是一种与慢性炎症风险增加相关的代谢紊乱。肥胖是由信号转导子和转录激活子（STAT）3介导的，STAT 3受与类视黄醇干扰素诱导的死亡率（GRIM）19相关的基因调节，GRIM 19是一种在各种人体组织中普遍表达的蛋白质。在本研究中，我们通过静脉或肌肉注射编码GRIM19的质粒，研究了GRIM19在饮食诱导肥胖C57BL/6小鼠中的作用。使用酶联免疫分析、实时聚合酶链反应、Western blotting、流式细胞术和组织学分析比较野生型和GRIM19过度表达小鼠的脾细胞。GRIM19通过调节STAT3活性和增强棕色脂肪组织（BAT）分化来减轻肥胖的进展。GRIM19调节小鼠源性3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞的分化，同时调节白色脂肪组织（WAT）和BAT中的基因表达。GRIM19过度表达可减少饮食诱导的肥胖，并增强肝脏中的糖和脂代谢。此外，GRIM19过度表达降低了肥胖小鼠WAT分化和诱导BAT分化。GRIM19转基因小鼠表现出线粒体超氧化物水平降低，Th17和Treg细胞之间相互平衡。这些结果表明，GRIM19通过控制脂肪细胞分化来减轻肥胖的进展。

关键词：GRIM19；STAT3；Th17；肥胖。

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利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
与维甲酸-干扰素诱导死亡率19相关的基因（GRIM19）调节与白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）相关的基因转录水平。比例尺，100µm。(一个)油红O染色3T3-L1细胞的代表性图像。用油红O染色Mock和GRIM19过度表达的3T3-L1细胞(B类,C类)WAT相关基因的转录水平(B类)和BAT(C类)表达对照质粒（MOCK）和编码GRIM19的质粒（GRIM19）的3T3-L1细胞。(D类)成绩单等级瘦素和脂蛋白脂肪酶(低密度脂蛋白)在表达对照质粒（MOCK）的3T3-L1细胞中，编码GRIM19（GRIM19）或GRIM19缺失siRNA（siGrim19。(E类)网格19用实时聚合酶链反应测定mRNA水平。内部控制采用GAPDH。数据表示为三个独立实验的平均值±标准偏差（SD）*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001，ns=不显著。
图2
图2
GRIM19调节BAT分化。(一个)油红O染色C2C12细胞的代表性图像。用100µm的油红O比例尺对模型、GRIM19过度表达的对照siRNA（siRNA Con）或GRIM19 siRNA C2C12细胞进行染色。条形图显示油红O染色区域的平均百分比。(B类)成绩单等级细胞死亡诱导DNA断裂因子α样效应物A(西迪亚)，细胞色素C氧化酶多肽7A1（Cox7a1）,脂肪酸伸长酶3(Elovl3型)，前列腺素C1a、和UCP1（UCP1）模拟载体（mock）和GRIM19过度表达C2C12细胞。(C类)成绩单等级西迪亚,考克斯7a1,埃洛夫l3,前列腺素C1a、和UCP1（UCP1）在对照组和GRIM19缺失的C2C12细胞中。(D类)p53和p53的转录水平PRDM16项目模拟载体和GRIM19-过度表达C2C12细胞。内部控制采用GAPDH。数据表示为三个独立实验的平均值±标准偏差*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001，ns=不显著。
图3
图3
通过两种不同的策略过度表达GRIM19导致高脂饮食（HFD）诱导的肥胖减轻。(一个)在三个独立实验中，喂食HFD的对照组和喂食GRIM19的小鼠的体重变化动力学（左）和体重增加率（右）。(B类)喂食HFD的对照组和喂食GRIM19的小鼠的葡萄糖耐量试验（GTT，左）和胰岛素耐量测试（ITT，右）结果(n个= 5). (C类)在喂食HFD的对照组和喂食GRIM19的小鼠中，测量血清天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和游离脂肪酸水平(n个= 5). (D类)脾细胞取自野生型（WT）和GRIM19-Tg小鼠。制备细胞以检测GRIM19的表达。条形图显示相对强度。(E类)喂食HFD的对照组和GRIM19-Tg小鼠体重变化的动力学。条形图显示了喂食HFD的WT和GRIM19-Tg小鼠在10周时的平均体重(n个=5–7）。(F类)喂食HFD的对照小鼠和GRIM19-Tg小鼠血清中葡萄糖、AST和ALT水平的测量(n个= 5–7). 数据以平均值±标准偏差表示*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001，ns=不显著。
图4
图4
GRIM19可预防饮食诱导的肥胖和肝脂肪变性，并调节脂肪分布。(一个)HFD喂养的WT和GRIM19-Tg小鼠肝组织的代表性苏木精-伊红（H&E）和油红O染色图像。条形图显示了肝脏甘油三酯的平均水平。比例尺，200µm。(B类)喂食HFD的WT和GRIM19小鼠肝组织的典型电子显微镜图像。比例尺，2µm。(C类)HFD喂养的WT和GRIM19 Tg小鼠附睾脂肪垫的代表性H&E染色图像（×200）。(D类)正常脂肪饮食（NFD）喂养的WT小鼠和HFD喂养的GRIM19-Tg小鼠附睾脂肪的代表性图像。条形图显示了喂食HFD的WT和GRIM19-Tg小鼠的平均附睾脂肪重量。(E类)HFD喂养的WT和GRIM19-Tg小鼠肩胛间棕色脂肪的代表性电子显微镜图像。比例尺，2µm。条形图显示了UCP1（UCP1）,西迪亚,前列腺素C1a、和考克斯7a1转录水平标准化为GAPDH的转录水平。数据以平均值±标准偏差表示*第页<0.05和**第页< 0.01.
图5
图5
GRIM19对肥胖小鼠Th17/Treg细胞调节的影响。(一个)显示CD4频率的代表性流式细胞术图+pSTAT3（Tyr705）+和CD4+pSTAT3（727系列）+HFD喂养的WT和GRIM19-Tg小鼠脾脏中的细胞。条形图显示了每种细胞类型的频率。(B类)CD4的典型共焦显微镜图像+白介素-17+细胞和CD4+CD25型+Foxp3基因+以及CD4+pSTAT3（Tyr705）+，CD4细胞+pSTAT3（727系列）+和CD4+pSTAT5型+HFD喂养的WT和GRIM19-Tg小鼠脾脏中的细胞。条形图在四个独立的象限中显示每种细胞类型的数量。数据表示为三个独立实验的平均值±标准偏差。标尺，20µm*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001.
图6
图6
GRIM19-介导GRIM19-Tg和WT小鼠的抗脂肪生成和产热作用。(一个)HFD喂养的WT和GRIM19-Tg小鼠肩胛间白色脂肪和肩胛间棕色脂肪的代表性图像（顶部）。柱状图显示肩胛间脂肪垫中肩胛白脂肪和肩胛棕色脂肪的平均重量，以及肩胛间白脂肪重量与肩胛之间棕色脂肪重量的比率（底部）。(B类)的转录水平UCP1（UCP1）,埃洛夫l3,前列腺素C1a,考克斯7a1,细胞色素C1,成纤维细胞生长因子（FGF）21、和PRDM16项目在HFD喂养的WT和GRIM19-Tg小鼠的附睾脂肪垫中。转录水平标准化为GAPDH的转录水平。实验前，将小鼠置于4°C的环境中1天。数据表示为三个独立实验的平均值±标准偏差*第页<0.05和**第页< 0.01.
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参考文献

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