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.2020年12月16日；10(1):22101.
doi:10.1038/s41598-020-79056-w。

VDAC1在病变心肌中的表达及VDAC1相互作用化合物对醛固酮增多症致心房纤维化的影响

哈达尔·克拉珀-戈尔茨坦 1 2, 安基特·维玛 三 4, 西加尔·埃利亚贡 1 2, 罗尼·吉利斯 1 2, 迈克尔·穆宁卡斯 1 2, 斯里尼瓦斯·皮塔拉 三 4, 阿维吉特·保罗 三 4 5, 瓦尔达·肖山·巴尔马茨 三 6, 约拉姆·埃齐翁 7 8
附属公司

VDAC1在病变心肌中的表达及VDAC1相互作用化合物对醛固酮增多症致心房纤维化的影响

哈达尔·克拉珀·戈尔茨坦等。 科学代表. .

摘要

电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）是线粒体功能的关键参与者。VDAC1作为一个守门人，介导离子、核苷酸和其他代谢物通过线粒体外膜的流动，以及启动凋亡细胞死亡的凋亡蛋白的释放。VBIT-4是一种VDAC1齐聚抑制剂，最近被证明可以预防线粒体功能障碍和凋亡，这在狼疮和2型糖尿病小鼠模型中得到了验证。在本研究中，我们探讨了VDAC1在人类和大鼠病变心肌中的表达。此外，我们评估了VBIT-4治疗对醛固酮水平过高的大鼠心房结构和电重构的影响。对市售人类心脏组织的免疫组织化学分析显示，心肌梗死后患者以及慢性心室扩张/功能障碍患者中VDAC1显著过度表达。一致的是，暴露于心肌梗死或醛固酮过量的大鼠心室和心房组织中VDAC1显著增加。免疫荧光染色显示线粒体定位VDAC1的典型点状外观。最后，VBIT-4治疗减轻了暴露于过量醛固酮的大鼠的心房纤维化负荷，但对突发起搏诱发心房颤动的易感性没有显著影响。我们的结果表明，VDAC1过度表达与常见病理条件下的心肌异常相关。我们的数据还表明，抑制VDAC1可以减少心房肌过度纤维化，这一发现可能具有重要的治疗意义。这种有益作用的确切机制需要进一步研究。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
VDAC1在人类心脏疾病中的过度表达。(一,b)心肌梗死（MI）后患者左心室（LV）相对于无已知心脏病心脏的VDAC1 IHC染色。IHC染色表现为相对于对照样品平均强度的折叠变化。“短期心肌梗死”代表定义为急性心肌梗死或肉芽组织的样本。“长期心肌梗死”代表临床数据表明存在瘢痕组织的样本。只分析有存活心肌的非梗死区。(b)每种情况的代表性显微照片。标尺，50µm，放大20µm。(b)总结了定量图像处理分析的散点图。注意，长期心肌梗死和短期心肌梗死之间VDAC1表达水平逐渐增加。此外，间断染色提示VDAC1的线粒体定位。(c（c）,d日)涉及扩张/肥大的心脏病患者左室VDAC1 IHC染色。HF-心力衰竭、TR-地塞米松反流、RV-右心室、CID-慢性缺血性心脏病、MR-甲状腺反流。(c（c）)每种情况的代表性显微照片。比例尺，20µm。(d日)总结定量图像处理分析的散点图。值得注意的是，VDAC1在各种病理中的总体表达增加。显示每组中的样本数（n=6–16）。
图2
图2
VDAC1在人类心脏病理学中的过度表达并不意味着线粒体质量的改变。用VDAC1特异性抗体（ab186321，表S4）和柠檬酸合酶（CS）抗体对人类心脏组织阵列进行共免疫荧光染色，以量化线粒体质量/数量。(一,b)与图1a，b中相同MI样品的分析(一)显示VDAC1（绿色）、CS（红色）和两者（合并）染色的每个条件的代表性显微照片。比例尺，50µm。(b)总结了定量图像处理分析的散点图。(c（c）,d日)如图1c、d所示，对病变LV样本进行分析(c（c）)显示VDAC1（绿色）、CS（红色）和两者（合并）染色的每个条件的代表性显微照片。比例尺，50µm。(d日)总结了定量图像处理分析的散点图。
图3
图3
心肌梗死后大鼠左心室VDAC1过度表达(一,b)采用Masson三色（MT）染色定量分析假手术和心肌梗死大鼠左室心肌纤维化。(一)每种情况的代表性显微照片。标尺，50µm，放大20µm。(b)总结了定量图像处理分析的散点图。注意，正如预期的那样，与假手术组相比，心肌梗死大鼠的左室纤维化增加。(c（c）,d日)心肌梗死和假手术大鼠左心室VDAC1 IHC染色。IHC染色表现为相对于假制品平均强度的折叠变化（%）。在MI大鼠中，只分析LV的非梗死区.(c（c）)每种情况的代表性显微照片。标尺，50µm，放大20µm。(d日)总结了定量图像处理分析的散点图。注意心肌梗死大鼠左心室VDAC1表达增加。显示每组大鼠的数量（n=6-10）。
图4
图4
心肌梗死后大鼠LA中VDAC1的过度表达(一,b)LA纤维化分析（类似于图2a、b所示）。注意MI大鼠LA纤维化显著增加。(c（c）,d日)LA中VDAC-1的分析（与(c（c）,d日). 注意心肌梗死大鼠LA中VDAC1的表达增加。显示每组大鼠的数量（n=6-11）。
图5
图5
暴露于过量Aldo水平的大鼠心房结构重塑。(一,b)假手术和Aldo大鼠LA心肌纤维化的MT染色及其定量分析。(一)每种情况的代表性显微照片。标尺，50µm，放大20µm。(b)总结定量图像处理分析的散点图。注意Aldo大鼠LA纤维化增加。(c（c）,d日)IF染色法检测假手术组和Aldo大鼠心房组织中α-SMA的表达。对每只大鼠的两个字段进行分析。n表示字段总数.(c（c）):每种情况的代表性显微照片。标尺，50µm(d日)总结了定量图像处理分析的散点图。正如预期的那样，在Aldo治疗的心房中，随着纤维化负荷的增加，α-SMA的表达增加。(e（电子）,（f）)TUNEL分析，通过对每个LA切片中TUNEL阳性细胞的总数进行计数，并将其标准化为其表面积(e（电子）)每种情况的代表性显微照片。比例尺，50µm。(（f）)：总结定量图像处理分析的点图。注意Aldo大鼠LA中的凋亡增加。显示每组大鼠的数量（n=5-8）。
图6
图6
暴露于过量Aldo水平的大鼠心房VDAC1表达增加。(一,b)使用IHC染色评估LA中VDAC1的表达。(一)每种情况的代表性显微照片。(b)总结了定量图像处理分析的散点图。注意，与假手术组相比，Aldo大鼠LA中VDAC1的表达增加。(c（c）,d日)VDAC1和细胞c（c）用IF染色分析LA中的表达(c（c）). (d日)IF数据的定量分析。显示每组大鼠的数量（n=6）。
图7
图7
VBIT-4对醛固酮增多症诱导的心房纤维化的减轻作用。(一)VBIT-4介入性研究示意图（实验方案的技术细节见“方法”部分）。(b,c（c）)Aldo和Aldo+VBIT-4治疗大鼠LA心肌纤维化的MT染色和定量分析。(b)每种情况的代表性显微照片。比例尺，50µm，放大20µm。(c（c）)总结了定量图像处理分析的散点图。注意VBIT-4治疗后LA纤维化面积减少。(d日,e（电子）)假手术和Aldo大鼠心房组织α-SMA表达的IF染色.(d日)每种情况的代表性显微照片。比例尺，5µm。(e（电子）)：图像表达α-SMA的定量分析。(（f）,克)Aldo和Aldo+VBIT-4治疗大鼠LA组织的TUNEL染色分析（如图4所示）。(（f）)每种情况的代表性显微照片。比例尺，50µm。(克)总结了定量图像处理分析的散点图。(小时,我)LA中VDAC1 IHC染色强度(小时)每种情况的代表性显微照片。标尺，50µm，放大20µm。(我)总结了定量图像处理分析的散点图。显示了每组大鼠的数量（n=5-10）。
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