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.2020年11月2日；15（11）：e0240801。
doi:10.1371/journal.pone.0240801。 eCollection 2020。

LPCAT1通过增加mRNA合成和PAF生成增强去势抵抗前列腺癌进展

韩超 1, 于国鹏 1, 毛元申 1, 宋尚清 1, 龙莉 1, 林周（Lin Zhou） 1, 钟旺 1, 刘玉山 1, 李明伦 2, 徐斌 1
附属机构

LPCAT1通过增加mRNA合成和PAF生成增强去势抵抗前列腺癌进展

韩超等人。 公共科学图书馆综合版. .

摘要

我们之前的研究表明，溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（LPCAT1）在去势抵抗前列腺癌（CRPC）中相对于原发性前列腺癌（PCa）过度表达，雄激素通过Wnt信号通路控制其表达。虽然LPCAT1在CRPC中高度表达，但其作用尚不清楚。体外细胞实验涉及细胞转染、诱变、增殖、迁移、侵袭、细胞周期进展和凋亡、Western blotting、脉冲期RNA标记。采用BALB/c裸鼠进行体内实验。我们发现LPCAT1的过度表达在体内外增强了CRPC细胞的增殖、迁移和侵袭。沉默LPCAT1可降低CRPC细胞的增殖和侵袭能力。向LPCAT1敲低细胞提供外源性PAF增加了它们的侵袭能力；然而，血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）和PAFR拮抗剂ABT-491均逆转了这一表型；两种模型均不影响CRPC细胞的增殖。LPCAT1被发现通过核重定域和组蛋白H4棕榈酰化以雄激素依赖方式介导CRPC生长，增加mRNA合成速率。我们还发现LPCAT1过度表达导致CRPC细胞对紫杉醇治疗产生耐药性。CRPC细胞中LPCAT1的过度表达通过增加mRNA合成和PAF生成来推动肿瘤进展。我们的结果强调了LPCAT1在CRPC中是一个可行的治疗靶点。

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数字

图1
图1。LPCAT1击倒改变CRPC进展。
（A） ：将LPCAT1 Si-RNA转染到C4-2和PC-3细胞中，证明了转染效率。（B） ：在转染后0、24、48和72 h测定细胞增殖能力。（C） 和（D）：在转染后0、24和48h测定细胞迁移和侵袭能力。（E） ：转染后48小时Si-LPCAT1组和对照组细胞培养物中的PAF浓度。（F） ：在Si-LPCAT1组的C4-2和PC-3细胞用增加浓度的PAF（10−8–10−6M） 和对照组。（G） 和（H）：增加PAF（10−8–10−6M） Si-LPCAT1组和对照组，以及ABT-491（10−5M） 用于预处理PAF（10−6M） ●●●●。数值表示为控制±s.e.m或平均±s.e.m.的平均百分比*与控制相比，P<0.05和**P<0.01；#与使用PAF（0 M）治疗的Si-LPCAT1相比，P<0.05和##P<0.01与经PAF治疗的Si-LPCAT1相比，P<0.05和&&P<0.01（10−6M） ●●●●。
图2
图2。LPCAT1过度表达改变CRPC细胞的运动能力。
（A） ：将LPCAT1载体和空载体（对照）转染到C4-2细胞中，证明了转染效率。（B） ：在转染后0、24和48小时测定细胞迁移和侵袭能力。（C） ：LPCAT1组和对照组细胞培养中PAF浓度。（D） 和（E）：增加PAF-AH（1–50μg/ml）和ABT-491（10−7–10−5M） LPCAT1组和对照组。数值表示为控制±s.e.m或平均±s.e.m.*P<0.05和**P<0.01的平均百分比。
图3
图3。LPCAT1过度表达改变CRPC细胞的生长。
（A） ：在转染后0、24、48和72小时测定细胞增殖能力。（B） ：在LPCAT1组和对照组中测量集落形成效率。（C） ：检测LPCAT1组和对照组的细胞周期。（D） ：对6只裸鼠进行致瘤性试验，并测量LPCAT1和对照组的肿瘤重量。（E） ：PAF-AH治疗后48小时测量PAF浓度。（F） ：分别在0、24、48和72h测量不同浓度PAF-AH处理的LCPAT1组和对照组的细胞增殖能力。数值表示为与对照组相比的平均百分比对照±s.e.m或平均±s.e.m.*P<0.05和**P<0.01。
图4
图4。雄激素促进LPCAT1核重定位。
（A） ：LPCAT1和对照组的核内LPCAT1表达，细胞与含有一定雄激素的普通FBS培养。（B） ：检测DHT浓度增加对右旋糖酐剥离FBS培养的C4-2细胞核内LPCAT1表达的影响。（C） ：DHT的影响（10−6M） ，DHT（10−6M） 检测+Flu和DHT（0 M）对右旋糖酐剥离FBS培养的C4-2细胞增殖能力的影响。（D） ：去势后，6只LPCAT1裸鼠和对照组的肿瘤重量。（E） ：在普通FBS培养的LPCAT1和对照组细胞中测量活化RNA聚合酶（RNAP）Ⅱ的表达（向上）和总RNA合成（向下）。（F） 设计组蛋白H4 S47A突变，转染LPCAT1和对照组，检测WT和突变组的活化RNA聚合酶（RNAP）Ⅱ表达（up）和总RNA合成（down）。数值表示为对照组±s.e.m或平均值±s.e.m.*与对照组相比，P<0.05和**P<0.01。#与WT组LPCAT1过度表达细胞相比，P<0.05和##P<0.01。
图5
图5。LPCAT1表达调节紫杉醇敏感性。
（A） ：随着紫杉醇治疗浓度的增加（1、10和100 nM），测定LPCAT1组和对照组的细胞存活率。（B） ：LPCAT1和紫杉醇（10 nM）治疗对照组的细胞凋亡。（C） 和（D）：将细胞注射到6只裸鼠体内以启动肿瘤发生，并在接种后14天给予紫杉醇治疗。不同时间点的肿瘤体积（C）和切除时的肿瘤重量（D）。数值表示为与对照组相比的平均值±标准偏差*P<0.05和**P<0.01。
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出版物类型

MeSH术语

赠款和资金

作者感谢中国国家自然科学基金会（81472398）对徐斌博士的资助；上海崛起之星计划，15QA1404900，致徐斌博士；上海交通大学医学院附属第九人民医院对徐斌博士的跨学科研究，201818042；上海交通大学医学院附属第九人民医院基本科研业务费（JYZZ006）资助于国鹏博士。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。