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.2020年10月；72(4):862-898.
doi:10.1124/pr.120.019554。

RNA药物和小分子RNA靶点：原理、进展和挑战

余爱明 1, 年轻的Hee Choi 1, 涂美娟 2
附属公司

RNA药物和小分子RNA靶点：原理、进展和挑战

爱明玉等。 药理学修订版. 2020年10月.

摘要

基于RNA的治疗，包括作为药物的RNA分子和以RNA为靶点的小分子，为扩大治疗靶点的范围提供了独特的机会。各种形式的RNA可用于选择性作用于传统小分子或蛋白质无法靶向的蛋白质、转录物和基因。尽管RNA药物的开发面临着前所未有的挑战，但已经制定了许多策略来提高RNA代谢稳定性和细胞内传递。许多RNA药物已被批准用于医疗用途，包括机械作用于蛋白质靶点的适配体（例如，聚乙二醇苯胺）和直接干扰RNA靶点的小干扰RNA（例如，帕西兰和吉伏西兰）和反义寡核苷酸（例如，inotersen和golodirsen）。此外，导向RNA是新型基因编辑模式的重要组成部分，目前正在开发用于蛋白质替代治疗或疫苗接种的mRNA疗法，包括针对前所未有的严重急性呼吸综合征冠状病毒大流行的治疗。此外，功能性RNA或RNA基序高度结构化，形成小分子可触及的结合囊或裂口。许多天然、半合成或合成抗生素（例如氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、恶唑烷酮类和苯尼考类）可以直接与核糖体RNA结合以实现对细菌感染的抑制。因此，人们对开发适合口服的以RNA为靶点的小分子药物越来越感兴趣，一些药物（例如，利斯迪普和布那普兰）已经进入临床试验。在这里，我们回顾了新型RNA药物和RNA靶向小分子药物的药理学，重点是最近的进展和策略。本文讨论了在开发新的可药物化RNA实体、识别活的RNA靶点和选择性小分子结合物方面的挑战。意义陈述：随着对RNA功能和在疾病中的关键作用的了解，以及RNA相关技术的发展，人们对开发新的基于RNA的治疗药物的兴趣与日俱增。这篇综述介绍了RNA药物和RNA靶向小分子药物的药理学，重点介绍了新的作用机制、最新进展和现有挑战。

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无
图形摘要
图1。
图1。
RNA治疗有望将药物靶点范围从蛋白质扩大到RNA和DNA。细胞表面、细胞外和细胞内蛋白质仍然是小分子和蛋白质（如抗体）治疗药物以及RNA适体药物开发的有利靶点（1）。事实上，大多数转录为功能性ncRNAs的人类基因组序列数量远远超过翻译成蛋白质的mRNAs。mRNAs和ncRNAs都可以被诸如ASO/asRNAs、miRNAs以及siRNAs等RNA药物直接靶向（2）。一旦引入细胞，mRNA疗法（3）可用于蛋白质替代治疗或疫苗接种。此外，gRNAs（4）可与其他元素一起用于直接编辑治疗特定疾病的靶基因序列。
图2。
图2。
基于tRNA/pre-miRNA的RNA生物工程技术，用于生产用于研发的生物RNAi试剂（BERA）。设计目标BERA/sRNA（如miRNA、siRNA和asRNA等）后，将相应的编码序列克隆到载体中。通过RNA凝胶电泳很容易验证细菌培养物中目标BERA的表达，并且可以使用不同的方法（例如，阴离子交换快速蛋白液相色谱法（FPLC））将BERA纯化到高度均一性。通过HPLC分析和内毒素热原测试确定分离BERA的纯度。这些生物工程RNA分子应该更好地概括天然RNA的特性，以发挥生物或药理学作用，因为两者都是在活细胞中产生和折叠的。事实上，BERA/sRNAs可以被选择性地加工成弹头sRNAs，用于调节人类细胞中的靶基因表达和控制动物模型中的疾病。WT，野生型。
图3。
图3。
RNA治疗药物的制定和交付的常用方法。静脉注射的RNA药物需要防止血清RNases过度降解，并克服细胞膜屏障以获得细胞内靶点。在通过内吞作用或其他机制进入细胞后，RNA治疗剂在细胞质中释放、转运并结合到相应的核糖核蛋白复合物中，以沉默靶转录物。由于化学修饰在很大程度上提高了代谢稳定性和PK特性，RNA药物可以使用不同的系统（如LNP和LPP）封装在纳米颗粒中。此外，将三价GalNAc与RNA药物结合或使用抗体可以提高靶向细胞的传递效率。
图4。
图4。
一些小分子抗生素的化学结构，已知这些小分子抗生素以细菌核糖体RNA为靶点，抑制用于治疗感染的蛋白质合成。其中，氨基糖苷类（例如链霉素、新霉素和巴龙霉素）和四环素类（例如四环素和替加环素）直接作用于16S rRNAs，而天然和半合成大环内酯类（例如红霉素、螺旋霉素和泰利霉素）以及合成恶唑烷酮类（例如利奈唑啉和依普利唑啉）与23S rRNA结合以发挥抗菌活性。
图5。
图5。
代表性小分子抗生素与核糖体亚单位内单个rRNA特定核苷酸残基的相互作用。（A） Paromomycin与30S亚单位解码区A位点的16S rRNA结合。具体来说，环I与G1491堆叠，并通过氢键与A1408相互作用。环I也会穿透RNA螺旋并促进A1493的翻转。第二环与核碱基和RNA骨架形成紧密的相互作用，而第三环只是弱接触。（B） 利奈唑胺与50S亚单位PTC附近A位点缝隙中的23S rRNA结合，干扰tRNA调节。特别是，环C的O4通过氢键与U2585相互作用。虽然G2576直接堆积在G2505上，但围绕U2504聚集的其他残基形成了结合囊线虫；其中，C2452通过指示的氢键与U2504相互作用。（C） 特利霉素通过其3-酮基和疏水相互作用与50S亚基NPET中的23S rRNA结合。
图6。
图6。
临床或临床前研究中的一些小分子化合物的化学结构，作用于各种类型的RNA以治疗不同的疾病。（A） Ataluren以rRNA为靶点，促进在肌营养不良蛋白基因位点插入近同源tRNAs，以实现Duchenne型肌营养不良症治疗中的无义抑制。（B） 靶向HIV TAR RNA基序的奈替米星和蒽醌衍生物；苯并咪唑衍生物Isis-11和二氨基哌啶类似物对HIV IRES的作用；MTDB作为SAR-CoV RNA假结抑制剂；和DPQ被鉴定为减弱流感A启动子RNA以控制病毒感染。（C） 合成核糖体和天然玫瑰黄素模拟FMN核糖开关配体调节靶基因表达以发挥抗菌活性。（D） Risdiplam和branaplam，与SMN2型前mRNAs切换剪接，从而提高功能性SMN蛋白的表达，用于治疗SMN缺乏型脊髓性肌萎缩。（E） Targarpimir-96和targarpremir-210，它们分别通过与pri-miR-96和pre-miR-210直接结合来阻断致癌miRNA的生物发生，从而引发抗肿瘤活性。
图7。
图7。
Pri-miRNA和pre-miRNA作为小分子化合物的治疗靶点。（A） 小分子（例如，二聚苯并咪唑和双苯甲酰亚胺化合物targarpimir-96）可直接与pri-miRNA（pri-miR-96）结合，以抑制Drosha介导的对前miRNA的加工。此外，小分子会破坏miRNA与靶转录物的结合，这有待探索。
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