Molecular Modeling of Pathogenic Mutations in the Keratin 1B Domain

doi:10.3390/ijms21186641

.2020年9月10日；21(18):6641.

doi:10.3390/ijms21186641。

角蛋白1B结构域致病突变的分子模拟

亚历山大·辛贝斯特¹, 谢里夫·埃尔迪拉尼², 明浩（Minh Ho）^三, 克里斯托弗·巴尼克^三 4

附属公司

¹美国康涅狄格州米德尔顿卫斯理大学分子生物学和生物化学系，邮编06459。
²美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学耶鲁医学院，邮编06520。
^三美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学皮肤科06520。
⁴耶鲁大学分子生物物理和生物化学系，美国康涅狄格州纽黑文06520。

PMID： 32927888
预防性维修识别码：项目管理委员会7555247
内政部： 10.3390/ijms21186641

角蛋白1B结构域致病突变的分子模拟

亚历山大·辛贝斯特等。国际分子科学杂志. 2020.

.2020年9月10日；21(18):6641.

doi:10.3390/ijms21186641。

作者

亚历山大·J·欣贝斯特¹, 谢里夫·埃尔迪拉尼², 明浩（Minh Ho）^三, 克里斯托弗·巴尼克^三 4

附属公司

¹美国康涅狄格州米德尔顿卫斯理大学分子生物学和生物化学系，邮编06459。
²美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学耶鲁医学院，邮编06520。
^三耶鲁大学皮肤科，美国康涅狄格州纽黑文06520。
⁴耶鲁大学分子生物物理和生物化学系，美国康涅狄格州纽黑文06520。

PMID： 32927888
预防性维修识别码：项目管理委员会7555247
内政部： 10.3390/ijms21186641

摘要

角蛋白中间丝构成上皮细胞的主要细胞骨架成分。许多与角蛋白突变相关的人类疾病表型在机制上仍然难以捉摸。我们最近发现的角蛋白1/10螺旋1B异四聚体的晶体结构使我们能够进一步研究病理性1B结构域突变对角蛋白结构的影响。我们使用我们的最高分辨率角蛋白1B结构作为模板，对角蛋白5/14（与起泡性皮肤病相关）、角蛋白8/18（与肝病相关）和角蛋白74/28（与毛发疾病相关）的1B异四聚体进行同源建模。对每个结构进行了检查，以确定由合并致病性1B角蛋白突变引起的分子改变。结构模型显示角蛋白1B突变可损害异二聚体界面（R265P^K5公司，L311R^K5公司，R211P^K14号公路，150伏^K18号公路)四聚体界面（F231L^第1页，f274秒^K74公司)，或成熟灯丝形成所需的高阶相互作用（S233L^第1页，L311R^K5公司，第169e季度^K8公司，H128L^K18号公路). 这些生化变化包括疏水性和静电相互作用的改变，以及表面电荷、疏水性或轮廓的改变。总之，这些发现促进了角质化人类疾病的基因型-结构型-表型相关性。

关键词：细胞骨架；大疱性表皮松解症；中间丝；角蛋白；肝病；建模；突变；皮肤病；结构。

PubMed免责声明

利益冲突声明

S.A.E.、M.H.和C.G.B.是未决专利PCT/US19/55115的发明人。

数字

图1
角蛋白1 1B突变影响K1/K10-1B杂合物的寡聚状态。(一)K1的晶体结构^S233升/K10-1B结构域（PDB ID 6E2J）是由两个四聚体（顶部）组成的八聚体。丝氨酸到亮氨酸突变（左）产生了一个表面暴露的疏水性斑块，导致亮氨酸在四聚体之间产生多重异常疏水性相互作用（中）。组织学上，这种突变导致张力管状角蛋白，这是一种比野生型张力丝更聚集的形式（右）。(b条)野生型K1/K10-1B结构域（PDB ID 6E2J）的晶体结构是由反平行二聚体组成的四聚体。异二聚体之间发生了关键的相互作用：由一个二聚体（F314、L318、黄色）的锚定旋钮组成的K1残基结合到另一个二聚体（L227、Y230、F231、F234、金色）表面的疏水囊中。(**c（c）**)F231L突变发生在K1（红色）的一个关键疏水囊残基中。这种突变的模型揭示了旋钮-口袋相互作用的破坏，可能导致四聚体失稳。

图2
角蛋白5和角蛋白14 1B突变破坏K5/K14异二聚体的稳定性。(一)以K1/K10-1B（PDB ID 6E2J）的晶体结构为模板，通过同源建模生成K5/K14-1B四聚体。三个已确定的错义突变中有两个发生在结构域的中间，另一个发生在羧基末端。(b条)L311R^K5公司突变破坏了与附近K14残基的双分子内疏水相互作用，并可能导致异常的静电相互作用（与E256^K14号公路). (**c（c）**)R211P型^K14号公路中断两个静电相互作用（与E261^K5公司和E215^K14号公路)在二聚体界面。(d日)265P兰特^K5公司中断两个静电相互作用（与E269^K5公司和E207^K14号公路)在二聚体界面。(**e（电子）**)野生型（左）和L311R的疏水表面（橙色=疏水，白色=中性，蓝色=极性）的比较^K5公司（右）K5/K14-1B C末端表明突变消除了表面暴露的疏水性斑块。

图3
角蛋白8和角蛋白18突变改变了分子内的相互作用和分子表面性质。(一)以K1/K10-1B（PDB ID 6E2J）为模板，通过同源建模生成K8/K18-1B四聚体。错义突变残基以绿色标识。(b条)H128L^K18号公路突变不会破坏二聚体或四聚体之间的相互作用。(**c（c）**)问题169E^K8公司对二聚体界面的堆积影响有限。(d日)1150伏^K18号公路保留了二聚体界面上的大多数疏水相互作用，但可能会破坏二聚体接口（K158之间）上的盐桥^K8公司和D146^K18号公路)通过消除与K158的接触^K8公司. (**e（电子）**)野生型（左）和Q169E静电表面（红色=酸性，白色=中性，蓝色=碱性）的比较^K8公司（右）K8/K18-1B四聚体表明突变增强了分子的表面酸性。(**（f）**)野生型（左）和H128L的疏水表面（橙色=疏水，白色=中性，蓝色=极性）的比较^K18号公路（右）K8/K18-1B四聚体表明突变引入了表面暴露的疏水性斑块。

图4
F274S^K74公司锚定旋钮发生突变，破坏四聚体界面。(一)反平行角蛋白异四聚体通过1B结构域两端的锚定旋钮-疏水口袋相互作用而稳定。“A11”比对是指每个异二聚体的1B结构域在四聚体状态下彼此同相。(b条)旋钮和口袋残留物在II型角蛋白中基本保守。这些残基在I型角蛋白中不保守。(**c（c）**,d日)K74/K28-1B四聚体的建模表明，由于F274S，旋钮-口袋机制中疏水相互作用的损失^K74公司突变。

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