A Nonsense N -Terminus NFKB2 Mutation Leading to Haploinsufficiency in a Patient with a Predominantly Antibody Deficiency

doi:10.1007/s10875-020-00842-2

.2020年11月；40(8):1093-1101.

doi:10.1007/s10875-020-00842-2。 Epub 2020年8月19日。

一种导致抗体主要缺乏患者单倍体不足的无意义N末端NFKB2突变

附属公司

¹美国马里兰州贝塞斯达市MSC1508中心大道10号2C306室10号楼NIH临床中心检验医学部免疫学服务。hyesun.kuehn@nih.gov。
²阿根廷布宜诺斯艾利斯“Juan P.Garrahan”国家儿科医院免疫学系。
^三美国马里兰州贝塞斯达市MSC1508中心大道10号2C306室10号楼NIH临床中心检验医学部免疫学服务。
⁴哥伦比亚麦德林UDEA安提奥基亚大学Inmunodeficiencias Primarias分校。
⁵加拿大安大略省多伦多市儿童医院儿科免疫学和过敏科。
⁶美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学卡弗医学院内科。
⁷美国纽约州西奈山伊坎医学院医学系临床免疫学系。
⁸美国国立卫生研究院临床中心实验医学部免疫学服务中心，美国马里兰州贝塞斯达，MSC1508，10号楼，2C306室。srosenzweig@cc.nih.gov。

PMID： 32813180
预防性维修识别码： PMC7567683号
内政部： 2007年10月10日/10875-020-00842-2

一种导致抗体主要缺乏患者单倍体不足的无意义N末端NFKB2突变

玄善权等。临床免疫学杂志. 2020年11月.

.2020年11月；40(8):1093-1101.

doi:10.1007/s10875-020-00842-2。 Epub 2020年8月19日。

附属公司

¹美国马里兰州贝塞斯达市MSC1508中心大道10号2C306室10号楼NIH临床中心检验医学部免疫学服务。hyesun.kuehn@nih.gov。
²阿根廷布宜诺斯艾利斯“Juan P.Garrahan”国家儿科医院免疫学系。
^三美国马里兰州贝塞斯达市MSC1508中心大道10号2C306室10号楼NIH临床中心检验医学部免疫学服务。
⁴哥伦比亚麦德林UDEA安提奥基亚大学Inmunodeficiencias Primarias分校。
⁵加拿大安大略省多伦多市儿童医院儿科免疫学和过敏科。
⁶美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学卡弗医学院内科。
⁷美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院医学部临床免疫学系。
⁸美国马里兰州贝塞斯达市MSC1508中心大道10号2C306室10号楼NIH临床中心检验医学部免疫学服务。srosenzweig@cc.nih.gov。

PMID： 32813180
预防性维修识别码： PMC7567683号
内政部： 2007年10月10日/10875-020-00842-2

勘误表in

更正：一种无意义N末端NFKB2突变导致以抗体缺乏为主的患者单倍体不足。
Kuehn HS、Bernasconi A、Niemela JE、Almejun MB、Gallego WAF、Goel S、Stoddard JL、Sánchez RGP、Franco CAA、Olestro M、Grunebaum E、Ballas Z、Cunningham-Rundles C、Fleisher TA、Franco-JL、Danielian S、Rosenzweig SD。 Kuehn HS等人。临床免疫学杂志。2020年11月；40(8):1102. doi:10.1007/s10875-020-00860-0。临床免疫学杂志。2020 PMID：32901356 免费PMC文章。

摘要

非经典NF-κB通路与多种生物和免疫过程有关。NFKB2的单等位C末端功能丧失和功能获得突变最近被确定为免疫缺陷的一个原因，表现为常见可变免疫缺陷（CVID）或联合免疫缺陷（CID）表型。在此，我们报告了一个携带NFKB2杂合无义突变的家族（c.809G>a，p.W270*）。这种变异与mRNA衰变增加和无突变NFKB2蛋白表达有关，从而导致NFKB2单倍体不足。我们的研究结果表明，真正的NFKB2单倍体不足可能是由突变mRNA衰变和蛋白质不稳定引起的，导致仅野生型等位基因的转录和表达，与临床免疫缺陷相关，尽管临床外显率不完全。B细胞发育异常、低丙种球蛋白血症、抗体反应差和异常的非经典（但正常的经典）NF-κB通路信号传导是该疾病的免疫学特征。这为NFKB2介导的免疫缺陷疾病的病理生理学增加了第三个等位基因变体。

关键词：CVID；单倍体不足；先天性免疫错误；NFKB2；外显率；原发性免疫缺陷。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者没有利益冲突需要披露。

数字

图1
家族遗传和系谱*NFKB2型*突变。(一)显示家系成员在*NFKB2型*受影响或无症状突变阳性个体，分别用黑色或灰色填充表示。(b条)NFKB2-p100结构域的示意图，显示Rel同源结构域（RHD）、锚蛋白重复序列（ARD）、死亡结构域（DD）和突变位置。先前报道的CVID或CID患者的种系NFKB2突变显示在域下方。蓝色表示功能失效（GOF；E418*和R635*）；C端功能丧失突变以红色显示（LOF；R853fs、R853X、D854fs、K855fs、K855X、D865fs，D865G、S866R、S866 fs、A867fs、A 867V、Y 868C和Q871X）。(**c（c）**)具有以下特征的特定个体的基因组DNA（来自全血）或互补DNA（来自PBMC总数）的序列色谱图*NFKB2型*突变。箭头指示突变的位置

图2
NFKB2蛋白在PBMC和T细胞母细胞中的表达。（a）用抗CD3（OKT3，1ug/ml）刺激来自健康供体（HD）和NFKB2突变个体的总PBMC 48小时。制备细胞裂解物并通过western blotting（Cell signaling#3017）分析p100的磷酸化（S866/870，Cell signoaling#4810）以及全长（p100）和加工形式（p52）的表达，如前所述[6]。以b-actin作为负荷控制。所示数据代表了两个独立的实验。（b）为了产生T细胞母细胞，在IL-2（10ng/mL）存在下用抗CD3和抗CD28（1 ug/mL）刺激总PBMC 6-10天。每隔2-3天添加IL-2。制备细胞裂解物并通过western blotting分析NF-kB全长（p100）和加工形式（p52）。以b-actin作为负荷控制。所示数据代表了两个独立的实验。这些图表显示了p100和p52的相对表达水平，通过密度测定法测定，并使用Image Studio将其归一化为b-actin蛋白表达

图3
慢性粒细胞白血病患者CXCL13的表达和细胞因子的产生*NFKB2型*突变。**（a）**)用Dynabeads-CD3/28刺激富集的CD4 T细胞48小时。水平*CXCL13系列*用荧光探针实时PCR检测活化CD4 T细胞中的mRNACXCL13系列并如前所述归一化为18S rRNA[6]。数据来自两个独立实验，每个实验中有两个正常对照。所有数据均一式三份*CXCL13系列*通过与每组正常对照组的平均值进行比较，对患者样本进行相对量化，表达水平标准化为1。数据显示为四个健康供者对照（HD）的平均值+SEM，I.1(n个 = 1）和II.2(n个 = 2） ”n'表示重复次数。(**b至c**)用LPS（100 ng/ml）刺激总PBMC 24小时。根据制造商的说明，使用复合珠试验（R&D系统）和Luminex 100/200分析上清液中的细胞因子表达。数据显示为三个健康供者对照（HD）的平均值+SEM

图4
患者和健康供者对照的T细胞和B细胞增殖。**（a）**)总PBMC用CellTrace紫染色，并用抗CD3和抗CD28刺激3天。数据代表了三个实验。(b条)对于B细胞增殖，用指定的激动剂（抗IgM、CD40L、IL-4、CpG、IL-21）刺激细胞4-5天。数字表示通过CellTrace紫染料稀释评估的至少经历一次细胞分裂的细胞百分比。数据代表了两个实验

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参考文献

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