EVI1 and GATA2 misexpression induced by inv(3)(q21q26) contribute to megakaryocyte-lineage skewing and leukemogenesis

doi:10.1182/bloodadvances.2019000978

.2020年4月28日；4(8):1722-1736.

doi:10.1182/bloudadvances.201900978。

由inv（3）（q21q26）诱导的EVI1和GATA2错误表达有助于巨核细胞-粒径偏斜和白血病发生

山冈绫中¹, 铃木美子², Saori Katayama公司^1 三 4, Daiki Orihara公司¹, 詹姆斯·道格拉斯·恩格尔⁵, 山本正彦^1 4 5

附属公司

¹医学生物化学系。
²放射性同位素科学中心。
^三日本仙台东北大学医学研究生院儿科。
⁴日本仙台东北大学东北医疗大银行组织；和。
⁵密歇根大学医学院细胞与发育生物学系，密歇根州安阿伯。

PMID： 32330245
预防性维修识别码：项目管理委员会7189294
内政部： 2018年10月10日/血液进步.2019000978

由inv（3）（q21q26）诱导的EVI1和GATA2错误表达有助于巨核细胞-粒径偏斜和白血病发生

山冈绫中等。血液先进性. 2020.

.2020年4月28日；4（8）：1722-1736。

doi:10.1182/bloudadvances.201900978。

作者

山冈绫中¹, 铃木美子², Saori Katayama公司^1 三 4, Daiki Orihara公司¹, 詹姆斯·道格拉斯·恩格尔⁵, 山本正彦^1 4 5

附属公司

¹医学生物化学系。
²放射性同位素科学中心。
^三日本仙台东北大学医学研究生院儿科。
⁴日本仙台东北大学东北医疗大银行组织；和。
⁵密歇根大学医学院细胞与发育生物学系，密歇根州安阿伯。

PMID： 32330245
预防性维修识别码：项目管理委员会7189294
内政部： 10.1182/血统进展201900978

摘要

3q21和3q26之间的染色体重排导致高危急性髓细胞白血病（AML），这通常与血小板和巨核细胞（Mk）数量增加有关。3q重排将GATA2增强子重新定位在EVI1（或MECOM）位点附近，导致EVI1过度表达和GATA2单倍体不足。然而，解释这两个基因的错误表达如何单独导致白血病发生的机制尚不清楚。为了阐明EVI1和GATA2错误表达引起的分化缺陷的特征，并鉴定白血病细胞的细胞起源，我们建立了一个系统来监测3q重排AML模型小鼠中inv（3）等位基因驱动的EVI1和GATA2的表达。在弗兰克白血病发病之前，骨髓中出现了EVI1和Gata2均被高度诱导的细胞群。这一人群已经获得了连续的克隆形成潜能。由于造血干/祖细胞（HSPCs）和Mks在这个特殊人群中富集，我们分析了EVI1和GATA2对HSPC和Mk的独立贡献。我们发现，inv（3）驱动的EVI1促进Mk偏倚和髓系偏倚祖细胞、Mks和血小板的积累，Gata2杂合缺失增强了表达EVI1的祖细胞的Mk谱系倾斜。值得注意的是，inv（3）导向的EVI1表达和Gata2单倍体充分表达共同诱发了以大量Mks和血小板为特征的白血病。小鼠模型的这些血液学特征与在人类3q AML中观察到的表型相似。基于这些结果，我们得出结论：inv（3）驱动的EVI1在HSPC和Mks中的表达与Gata2单倍体不足相结合，导致Mk系偏斜和血小板过多的白血病发生，从而模拟了人类AML的一个重要特征。

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利益冲突声明

利益冲突披露：作者声明没有相互竞争的财务利益。

数字

**图1。**
**安*电动汽车1*加*加塔2*高人口具有复制潜力。**（A） inv（3）等位基因3q21q26的结构-*电动汽车1*BAC和3q21q26-td番茄BAC。在3q21q26-td蕃茄BAC中*td番茄*报告基因是在*电动汽车1*亲本3q21q26中的基因-*电动汽车1*美国银行。（B）双报告鼠监测inv（3）驱动的效应*电动汽车1*和内源性*加塔2*分别通过td番茄和绿色荧光蛋白（GFP）荧光表达。（C）回收骨髓细胞的代表性流式细胞术分析*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：Tom或3q21q26-*电动汽车1*::*Gata2型*^{+/绿色荧光粉}：：汤姆老鼠。（D）高、低和负排序群体中td番茄（左）和GFP（右）荧光的相对强度（C）。年高人口的平均值*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：汤姆老鼠被设置为1。（E）转基因人和内源性小鼠的相对mRNA水平*电动汽车1*（左）和小鼠内源性*加塔2*mRNA（右）。信使核糖核酸丰度标准化为甘油醛-3-磷酸脱氢酶信使核糖核酸*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：汤姆老鼠被设置为1。（F）中高、低和阴性单元格的绝对数量*加塔2*含有或缺乏3q21q26的单倍体小鼠-*电动汽车1*美国银行。（G）骨髓中“高”群体细胞的百分比*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：Tom和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：汤姆老鼠。（H）高、低和阴性人群的集落形成潜力*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：Tom和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：汤姆老鼠。请注意*电子设备1*-/*加塔2*-高人口具有很高的抗克隆潜力*电动汽车1*仅过表达就赋予高细胞群连续重排的潜能。（I）来源于高群体的原代和后续传代集落中高群体细胞的百分比*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：Tom和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：汤姆老鼠。数值表示平均值±标准偏差（SD）**P（P）<*.05; ***P（P）<*.01（未成对学生t吨测试）。不另作说明，不重要。

**图2。**
*电动汽车1*加*加塔2*高分数含有HSPC和Mks。（A-E）高、低/阴性人群的代表性流式细胞术分析*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：Tom和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：汤姆老鼠骨髓。每个面板中的红色圆圈和方框代表Mk细胞（A）、单核细胞和中性粒细胞（B）、B细胞（C）、红细胞（D）和HSPC（E）的数量。（F）从*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：Tom（绿色圆圈）和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：汤姆（蓝圈）小鼠骨髓；单核细胞（Mono）、中性粒细胞（Neu）、B细胞（B）、红细胞（Ery）和Mks。（G） LK和LSK组分中高密度人群的百分比*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：Tom（绿色圆圈）和3q21q26-*电子设备1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}：：汤姆（蓝圈）小鼠骨髓。（H）高群体中包含的细胞群体（黄色背景椭圆）。请注意，HSPC和Mk系细胞在高密度人群中均富集。数值代表平均值±SD***P（P）<*.01（未成对学生t吨测试）。

**图3。**
我**nv（3）驱动*电动汽车1*表达促进多能干祖细胞的扩增，但不促进LT-HSC。**（A）用于评估单个或组合贡献的小鼠模型*电动汽车1*过度表达和*加塔2*白血病发生的单倍体不足。本研究使用了12周大的小鼠。（B） 12周龄WT血统阴性组分的代表性流式细胞术分析，*加塔2*^{+/绿色荧光粉}，第3季度第21季度第26季度-*电动汽车1*和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}骨髓。中间面板显示了LSK分数（顶部）的进一步分析，而中间面板中Flt3-低分数的分析显示在底部面板中。（C） 12周龄WT骨髓中LSK细胞的绝对数量（蓝色圆圈），*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（红色方块），3q21q26-*电动汽车1*（绿色三角形）和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（紫色反向三角形）小鼠。（D） 12周龄WT（蓝色圆圈）LSK分数中LT-HSC、ST-HSC、MPP2、MPP3和MPP4的百分比，*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（红色方块），3q21q26-*电动汽车1*（绿色三角形）和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（紫色反向三角形）小鼠。（E） 12周龄WT（蓝色圆圈）骨髓中LT-HSC、ST-HSC、MPP2、MPP3和MPP4的绝对数量，*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（红色方块），3q21q26-*电动汽车1*（绿色三角形）和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（紫色反向三角形）小鼠。数值代表平均值±SD**P（P）<*.05; ***P（P）<*.01（单因素方差分析[ANOVA]）。

**图4。**
我**nv（3）驱动*电动汽车1*表达促进Mk谱系倾斜。**（A-B）12周龄WT的骨髓中MEP（A）和Mks（B）的绝对数（蓝色圆圈），*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（红色方块），3q21q26-*电动汽车1*（绿色三角形）和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（紫色反向三角形）小鼠。（C） C-Kit的百分比⁺CD41中的细胞⁺CD61型⁺)WT的Mk（蓝色圆圈），*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（红色方块），3q21q26-*电动汽车1*（绿色三角形）和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（紫色反向三角形）小鼠。（D） WT外周血血小板（PLT）计数（蓝圈），*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（红色方块），3q21q26-*电动汽车1*（绿色三角形）和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（紫色倒三角形）老鼠。注意inv（3）驱动*电动汽车1*表达通过增加MEP丰度促进Mk和血小板数量。（E）骨髓中红细胞的绝对数量。（F） WT外周血红细胞（RBC）计数（蓝圈），*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（红色方块），3q21q26-*电动汽车1*（绿色三角形）和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（紫色反向三角形）小鼠。（G-J）WT骨髓中中性粒细胞（G）、单核细胞（H）、B细胞（I）和pDC（J）的绝对数量（蓝色圆圈），*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（红色方块），3q21q26-*电动汽车1*（绿色三角形）和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（紫色反向三角形）小鼠。（K） WT胸腺细胞绝对数（蓝色圆圈），*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（红色方块），3q21q26-*电动汽车1*（绿色三角形）和3q21q26-*电动汽车1*::*Gata2型*^{+/绿色荧光粉}（紫色反向三角形）小鼠。（五十）通过错误表达的血统倾斜模型*电动汽车1*（红色箭头）和*Gata2型*（绿色圆圈）。数值代表平均值±SD**P（P）<*.05; ***P（P）<*.01（单因素方差分析）。

**图5。**
*加塔2*杂合子丢失增加了*电动汽车1*-伴有高血小板和Mks的驱动性白血病。（A）白血病患者外周血血小板计数3q21q26-*电动汽车1*（红色圆圈）和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（蓝色方形）老鼠。橙色虚线表示年龄匹配的WT小鼠的PLT水平。（B）白血病3q21q26骨髓中Mks的百分比-*电动汽车1*（红色圆圈）和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（蓝色方形）老鼠。（C） 3q21q26的Kaplan-Meier生存曲线-*电动汽车1*（高Mk型白血病[橙色虚线]、低Mk型白血病[红线]）和3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}小鼠（高Mk型白血病[绿松石线]或低Mk型淋巴瘤[蓝色虚线]）**P（P）<*0.05（对数库测试）。

**图6。**
3q21q26白血病-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}**血小板高的小鼠具有与AML患者类似的3q重排特征。**（A）白血病3q21q26的代表性外周血涂片（Wright-Giemsa染色）-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}小鼠（High-Mk型白血病）。注意，观察到了母细胞（白色箭头）、髓细胞（黄色箭头）、微巨核细胞（黑色箭头）和巨血小板（箭头）。（B）白血病3q21q26骨髓细胞的代表性流式细胞术分析-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}小鼠（High-Mk型白血病）。CD41细胞^–和CD41⁺CD61型⁺进一步细分组分以评估粒细胞和母细胞特征。（C）白血病3q21q26各组分的代表性C-Kit表达谱-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}小鼠（High-Mk型白血病）。（D） 3q21q26白血病细胞的Wright-Giemsa染色-*电动汽车1*::*Gata2型*^{+/绿色荧光粉}骨髓。（E）相对mRNA水平*电动汽车1*和小鼠内源性*Gata2型*mRNA在每个群体中的表达。B220型⁺第1组^–CD41细胞^–（红色），B220^–第1组⁺CD41细胞^–（橙色），B220^–第1组^–CD41细胞^–（绿色）和B220^–第1组^–CD41细胞⁺CD61型⁺显示（蓝色）单元格。mRNA的丰度归一化为甘油醛-3-磷酸脱氢酶。B220的平均值⁺第1组^–CD41细胞^–人口被设置为1。数值代表平均值±SD**P（P）<*.05; ***P（P）<*.01（单因素方差分析）。（F）移植分析的模式；5 × 10⁴CD41细胞⁺B220型^–第1组^–，CD41^–B220型⁺第1组^–和CD41^–B220型^–第1组⁺白血病细胞3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}（High-Mk型白血病、CD45.1/CD45.2杂合子或CD45.1纯合子）小鼠独立移植到亚致死剂量照射的CD45.2纯合子WT小鼠中。（G）接受CD41的WT小鼠的Kaplan-Meier生存曲线⁺B220型^–第1组^–，CD41^–B220型⁺第1组^–和CD41^–B220型^–第1组⁺白血病细胞3q21q26-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}小鼠（High-Mk型白血病）。（H） CD41受体小鼠骨髓的典型流式细胞术模式^–B220型⁺第1组^–细胞。

**图7。**
**inv（3）驱动的血统倾斜和白血病发生模型*电动汽车1*表达和*GATA2协议*单倍不足。**投资（3）驱动*电动汽车1*表达促进MPP2和MPP3的扩增，并诱导随后的巨核细胞生成（所有细胞都被红色椭圆包围）。*加塔2*单倍体不足对MPP2和ST-HSC（绿圈）有轻度增强作用。根据3q21q26的结果-*电动汽车1*::*加塔2*^{+/绿色荧光粉}-诱导性白血病很好地再现了Mk和血小板数量升高的3q AML患者的主要血液学特征，这意味着高Mk/血小板白血病源于可能是ST-HSC、MPP2或介于这两种细胞之间的祖细胞（紫色箭头）。

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1. 斯洛伐克ML、Kopecky KJ、Cassileth PA等。核型分析预测成人急性髓细胞白血病缓解前和缓解后治疗的结果：西南肿瘤组/东方合作肿瘤组研究。鲜血。2000;96(13):4075-4083.-公共医学
1. Cui W，Sun J，Cotta CV，Medeiros LJ，Lin P.骨髓增生异常综合征伴inv（3）（q21q26.2）或t（3；3）（q21；q26.2。美国临床病理学杂志。2011;136(2):282-288.-公共医学
1. Haferlach C、Bacher U、Haferlash T等。inv（3）（q21q26）/t（3；3）（q 21；q26）经常伴随RUNX1、KRAS、NRAS和NF1基因的改变，并在MDS和AML中介导不良预后：一项对39例MDS或AML患者的研究。白血病。2011;25(5):874-877.-公共医学
1. Lugthart S、Gröschel S、Beverloo HB等。急性髓性白血病WHO型inv（3）（q21q26.2）/t（3；3）（q21；q26.2。临床肿瘤学杂志。2010;28（24）：3890-3898。-公共医学

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