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.2020年5月14日；63(9):4528-4554.

doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01573。 Epub 2020年4月17日。

首次接触：7-苯基-2-氨基喹啉类，靶向异形特异性天冬氨酸的强效和选择性神经一氧化氮合酶抑制剂

Maris A Cinelli公司¹, 科里·雷德尔¹, 李慧英², 乔治·克雷菲², 托马斯·L·普洛斯^三, 理查德·西尔弗曼¹

附属公司

附属公司

¹美国伊利诺伊州埃文斯顿谢里登路2145号西北大学分子创新和药物发现中心生命过程化学研究所分子生物科学系化学系，邮编：60208-3113。
²美国加利福尼亚州欧文市加利福尼亚大学分子生物学和生物化学系，邮编92697-3900。
^三美国加州大学欧文分校分子生物学和生物化学、药物科学和化学系，邮编：92697-3900。

PMID： 32302123
预防性维修识别码：项目管理委员会7429991
DOI（操作界面）： 10.1021/acs.jmedchem.9b01573

首次接触：7-苯基-2-氨基喹啉类，靶向异形特异性天冬氨酸的强效和选择性神经一氧化氮合酶抑制剂

Maris A Cinelli公司等。化学. 2020.

.2020年5月14日；63(9):4528-4554.

doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01573。 Epub 2020年4月17日。

作者

Maris A Cinelli女士¹, Cory T Reidl公司¹, 李慧英², 乔治·克雷菲², 托马斯·L·普洛斯^三, 理查德·西尔弗曼¹

附属公司

¹美国伊利诺伊州埃文斯顿谢里登路2145号西北大学分子创新和药物发现中心生命过程化学研究所分子生物科学系化学系，邮编：60208-3113。
²美国加利福尼亚州欧文市加利福尼亚大学分子生物学和生物化学系，邮编92697-3900。
^三美国加州大学欧文分校分子生物学和生物化学、药物科学和化学系，邮编：92697-3900。

PMID： 32302123
预防性维修识别码：项目管理委员会7429991
DOI（操作界面）： 10.1021/acs.jmedchem.9b01573

摘要

抑制神经型一氧化氮合酶（nNOS）是一种与神经退行性疾病有关的酶，是治疗或预防这些疾病的一种有吸引力的策略。我们之前开发了几类基于2-氨基喹啉的nNOS抑制剂，但这些化合物存在缺陷，包括靶向性混乱、对人类nNOS的活性低，以及nNOS对相关酶的选择性适中。在本研究中，我们合成了基于7-苯基-2-氨基喹啉的新型nNOS抑制剂，并测定了它们对大鼠和人nNOS、人eNOS、小鼠和（在某些情况下）人iNOS的抑制作用。带有元-氨基喹啉和带正电荷的尾部部分之间的关系是强有力的，对人类nNOS的选择性是人类eNOS的近900倍。X射线晶体学表明，一些化合物的氨基占据了nNOS特异性天冬氨酸残基（eNOS中不存在）周围的一个充满水的口袋。突变研究证实了这种相互作用，使7-苯基-2-氨基喹啉成为第一个与该残基相互作用的氨基喹啉。

PubMed免责声明

数字

图1。 — 图1。
典型的氨基喹啉nNOS抑制剂

图2。 — 图2。
的初始衍生工具5在本研究中准备

图3。 — 图3。
的优化12通过5-取代、氨基约束和4-取代

图4。 — 图4。
X射线晶体结构5结合在（A）rnNOS、（B）hnNOS和（C）heNOS活性位点，分辨率分别为1.80º、1.95º和2.19º。在本图和以下所有图中，结合抑制剂的Polder Fo–Fc省略图的等高线为3.5σ。主要氢键用虚线表示。两种丙酸血红素标记为A和D。用PyMol制作图形。

图5。 — 图5。
X射线晶体结构7结合在（A）rnNOS和（B）hnNOS活性位点中，分辨率分别为1.75μl和2.05μl

图6。 — 图6。
X射线晶体结构12分别以2.05Å、2.15Å和2.05Å的分辨率结合在（A）rnNOS、（B）hnNOS和（C）heNOS的活性位点

图7。 — 图7。
X射线晶体结构13结合在（A）rnNOS和（B）hnNOS活性位点上，分辨率分别为1.95和2.40

图8。 — 图8。
X射线晶体结构15结合在（A）rnNOS、（B）hnNOS和（C）heNOS的活性位点中，分辨率分别为2.10 Au、2.10 Ye和2.15 Au

图9。 — 图9。
X射线晶体结构24结合在（A）rnNOS、（B）hnNOS和（C）heNOS的活性位点中，分辨率分别为2.23º、2.10º和2.20º

图10。 — 图10。
X射线晶体结构29结合在（A）rnNOS、（B）hnNOS和（C）heNOS活性位点中，分辨率分别为1.90º、1.95º和1.76º

图11。 — 图11。
X射线晶体结构32（黄色）与（A）rnNOS活性位点结合33（洋红）叠加，（B）hnNOS和（C）heNOS，分辨率分别为1.70º、1.81º和1.95º

图12。 — 图12。
X射线晶体结构33结合在（A）rnNOS、（B）hnNOS和（C）heNOS活性位点中，分辨率分别为1.84º、1.81º和2.20º

图13。 — 图13。
X射线晶体结构35分别以1.88Å和1.95Å的分辨率结合在（A）rnNOS和（B）hnNOS的活性位点

图14。 — 图14。
hnNOS的结构-33（黄色）覆盖有miNOS的变体残基（Asn115和Ser256，灰色，PDB代码1NOD）和hiNOS（Thr121和Ala262，洋红，PDB编码4NOS）

方案1<sup>a</sup>。 — 方案1^一.
铅的合成5

方案2<sup>a</sup>。 — 方案2^一.
前体的制备第页-,o（o）-、和米-取代卤化物

方案3。 — 方案3。
组装和取消保护第页-,o（o）-、和米-取代苯基喹啉类。

方案4。 — 方案4。
合成14和15.

方案5 a。 — 方案5^一.
构象约束导数的合成16-18

方案6 a。 — 方案6^一.
用于制备4-取代衍生物的中间体氨基甲酸酯的制备

方案7 a。 — 方案7^一.
醚取代氨基甲酸酯的制备及4-取代类似物的最终组装19–37

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