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.2020年2月28日；11(1):1122.
doi:10.1038/s41467-020-14843-7。

基因组关联和多组学分析显示ACTN2是一个与心力衰竭相关的基因

马里奥斯·阿瓦尼蒂斯 1 2, 埃马努伊尔·坦巴卡基斯 2, 张燕晓 三, 王伟（音译） 4, 亚当·奥顿 4; 23andMe研究团队; 迪普塔沃·杜塔 1 5, 斯蒂芬妮·格拉瓦利斯 2, 阿里·克拉马蒂 2, 查特基 5 6, 尼尔·C·池 7 8, 冰人 三 8, Wendy S帖子 2 9, 亚历克西斯战役 10
合作者，附属公司

基因组关联和多组学分析显示ACTN2是一个与心力衰竭相关的基因

马里奥·阿瓦尼提斯等。 国家公社. .

摘要

心力衰竭是影响全世界2300多万人的一个重大公共卫生问题。在本研究中，我们对心力衰竭GWAS进行了大规模荟萃分析，并在可比规模的队列中进行了复制，以确定与心力衰竭相关的一个已知基因座和两个新基因座。心力衰竭亚表型分析表明，1号染色体上的一个新基因座与左心室不良重塑和临床心力衰竭相关，以应对不同的初始心肌损伤。该位点的功能特征和精细定位揭示了在心肌细胞分化过程中激活的心肌特异性调节区中的一个假定的因果变异，该调控区与ACTN2基因结合，ACTN2是心肌肌膜内的一种关键结构蛋白（Hi-C相互作用p值=0.00002）。人类胚胎干细胞衍生心肌细胞的基因组编辑证实了已确定的调控区对ACTN2表达的影响。我们的发现扩展了我们对心力衰竭的生物学机制的理解。

PubMed免责声明

利益冲突声明

W.W.、A.A.和23andMe研究团队的成员都是23andMe Inc.的员工。所有其他作者都声明没有竞争利益。

数字

图1
图1。总结GWAS和遗传相关图。
一GWAS元分析的曼哈顿图。黑色虚线表示全基因组显著性阈值(对-值<5e-8），而红色虚线表示提示阈值(对-值<1e-6）。N个 = 448549名独立参与者。b条心力衰竭和其他复杂性状之间的遗传相关值。这个x个-axis显示了遗传相关性第页-值。性状根据其所属的组进行颜色编码。星号表示调整后的Bonferroniz（z）-测试对-值：（*）0.001<对-值<0.01，（**）0.0001<对-值<0.001，（***）对-值<0.0001。N个 = 1171562个SNP。源数据作为源数据文件提供。
图2
图2。表观遗传学概述行动2轨迹。
曼哈顿地块行动2心脏和肌肉细胞类型和组织中的基因座和相应的路线图ChromHMM 25状态模型注释，左心室中的H3K4me1、H3K4me3、H3K27ac峰值，以及phyloP和phastCons进化保守值。蓝色方框突出显示了包含CAVIAR识别的所有111个可信集变体的区域。
图3
图3。精细映射行动2轨迹。
一放大了可信集合区域的视图行动2路线图表观基因组学中的基因座。b条重叠心肌特异性活性染色质状态的精细定位SNP的hESC-心肌细胞分化模型中的ATAC-seq、ChIP-seq（H3K27ac、H3K4me1）和RNA-seq峰值。我们发现一个SNP（rs535411）与ATAC-seq峰重叠，该峰在心肌细胞分化的第7天开始形成，并一直活跃到第80天。峰值范围：ATAC-seq:0-127，H3K27ac-seq:0-127,H3K4me1-seq:0-10。b条是使用UCSC基因组浏览器创建的(http://genome.ucsc.edu/).
图4
图4。1号染色体中精细定位的调控元件影响行动2基因表达。
一第80天心肌细胞分化的HiC数据，用于包含rs535411的5 Kb区域与附近（1 Mb内）基因的启动子之间的相互作用。Bonferroni调整后的显著交互作用为红色，而非显著交互作用（Bonferroli-Poisson检验对 > 0.05,n个 = 2个独立的生物复制品）为蓝色。b条心肌细胞分化不同阶段的HiC数据集中在rs535411。黑线/点：预期交互计数，遵循基于距离的衰减，红色十字：观察到的交互计数，蓝色虚线：包含rs535411的5 Kb区域，青色虚线：包括行动2发起人，对-值表示预期计数为lambda的高尾泊松概率。N个 = 2个独立的生物复制。c（c）的相对表达式的箱线图行动2编辑心肌细胞中的基因以删除已确定的假定增强子元件和等基因对照(n个 = 4个独立的生物复制品）。我们看到了行动2在携带缺失的心肌细胞中减少47%。箱线图中心线表示中值，边界表示四分位范围（IQR）（25–75%），晶须从边界延伸到最大值，距离边界不超过1.5*IQR。晶须末端以外的数据单独绘制。源数据作为源数据文件提供。
图5
图5。功能特性ABO公司轨迹。
一GWAS Atlas中4000多GWAS范围内rs9411378 SNP的全表型关联。b条ABO基因座的曼哈顿图与ABO公司eQTLGen中的基因eQTL。第页2是1000个基因组第3阶段的欧洲人LD。我们看到信号共定位，这是由coloc确认的（共定位的后验概率96%）。c（c）每百万人的表达转录本ABO公司GTEx全血中的基因按rs8176719（定义血型O的变体）和rs550057（标记前哨变体rs9411378（LD）的变体）的基因型分层第页2 = 欧洲1000个基因组中有0.92个）(n个 = 670个独立样本）。我们发现rs550057的T等位基因与非O血型相关，导致ABO公司在非O血型的个体中，表明GWAS中心力衰竭风险增加（GWASβ=0.0961，分数测试对-值=6.1e-8，n个 = 448549名独立参与者）。箱线图中心线表示中值，边界表示四分位范围（IQR）（25–75%），晶须从边界延伸到最大值，距离边界不超过1.5*IQR。晶须末端以外的数据单独绘制。源数据作为源数据文件提供。
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