Platelets promote breast cancer cell MCF-7 metastasis by direct interaction: surface integrin α2β1-contacting-mediated activation of Wnt-β-catenin pathway

doi:10.1186/s12964-019-0464-x

。2019年11月7日；17(1):142.

doi:10.1186/s12964-019-0464-x。

血小板通过直接相互作用促进乳腺癌细胞MCF-7转移：表面整合素α2β1-接触介导的Wnt-β-catenin通路激活

肖晓左¹, 亚阳¹, 张岳（音）¹, 张志刚¹, 王晓飞¹, 石勇刚²

附属公司

¹中华人民共和国河南省郑州市二七区建设东路1号郑州大学第一附属医院放射肿瘤科，邮编：450000。
²中华人民共和国河南省郑州市二七区建设东路1号郑州大学第一附属医院放射肿瘤科，邮编：450000。fccshiyg@zzu.edu.cn。

PMID： 31699102
预防性维修识别码： PMC6836423型
内政部： 10.1186/s12964-019-0464-x

血小板通过直接相互作用促进乳腺癌细胞MCF-7转移：表面整合素α2β1接触介导Wnt-β-catenin途径的激活

肖晓左等。小区通信信号。 2019。

。2019年11月7日；17(1):142.

doi:10.1186/s12964-019-0464-x。

作者

肖晓左¹, 亚阳¹, 张岳（音）¹, 张志刚¹, 王晓飞¹, 永刚石²

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¹中华人民共和国郑州市二七区建设东路1号郑州大学第一附属医院放射肿瘤科，45万。
²中华人民共和国河南省郑州市二七区建设东路1号郑州大学第一附属医院放射肿瘤科，邮编：450000。fccshiyg@zzu.edu.cn。

PMID： 31699102
预防性维修识别码： PMC6836423型
内政部： 10.1186/s12964-019-0464-x

勘误表in

更正：血小板通过直接相互作用促进乳腺癌细胞MCF-7转移：表面整合素α2β1接触介导的Wnt-β-catenin途径激活。
左XX，杨毅，张毅，张ZG，王XF，石YG。左XX等。小区通信信号。2020年8月13日；18(1):125. doi:10.1186/s12964-020-00641-7。小区通信信号。2020 PMID：32791976 免费PMC文章。

摘要

背景：整合素介导的血小板-肿瘤细胞接触在促进肿瘤细胞上皮-间充质转化（EMT）和肿瘤转移中起着重要作用，但其是否存在于乳腺癌细胞中尚不完全清楚。

目标：本研究旨在探讨整合素α2β1在人乳腺癌细胞系MCF-7血小板接触中的作用及其对EMT和MCF-7细胞侵袭的影响。

方法：人血小板被凝血酶激活，分离成颗粒并释放，然后与MCF-7细胞共同培养。细胞侵袭性通过跨阱分析进行评估。微丸和MCF-7细胞表面整合素被抗体抑制。通过整合素α2β1沉默和Wnt-β-catenin抑制剂XAV评估整合素β2β1对Wnt-？catenin通路的影响。在异种移植小鼠模型中证实了整合素α2β1沉默的治疗作用。

结果：颗粒通过直接接触表面整合素α2β1促进MCF-7细胞的侵袭和EMT。整合素α2β1的接触激活了Wnt-β-catenin通路并促进了MCF-7细胞中EMT蛋白的表达。激活的Wnt-β-catenin通路也促进MCF-7细胞中TGF-β1的自分泌。Wnt-β-catenin和TGF-β1/pSmad3途径都能促进EMT蛋白的表达。整合素α2β1沉默抑制体内乳腺癌转移。

结论：血小板与肿瘤细胞之间的直接相互作用通过表面整合素α2β1的接触和Wnt-β-catenin的激活发挥其促介导作用。整合素α2β1沉默具有抑制乳腺癌转移的潜在作用。

关键词：直接互动；上皮-间充质转化；MCF-7细胞；血小板；转化生长因子-β1；Wnt-β-连环蛋白。

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利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
血小板和MCF-7之间的直接接触触发细胞的EMT。血小板被凝血酶激活，血小板部分，包括颗粒和释放物，分别被分离。一血小板和颗粒增加了侵袭性MCF-7细胞的数量，而不受释放物或条件培养基（CM）的影响，条件培养基是从颗粒和MCF-7的共同培养中获得的。以DMEM缓冲液侵入实验为对照。b条流式细胞仪检测凝血酶刺激前后血小板P-选择素的暴露水平。**c（c）**ELISA法检测α颗粒标志物PF4和功能性血小板产物TXB2的浓度。d日用qRT-PCR检测EMT标记物和ECM相关分子的相对mRNA水平。比例尺=100μm*第页 < 0.05, **第页 < 0.01

图2
表面整合素α2β1介导血小板与MCF-7细胞的接触。MCF-7细胞与荧光标记血小板或颗粒通过共同培养接触30分钟。一用流式细胞仪分析荧光阳性MCF-7细胞的百分比。荧光素标记的微丸与MCF-7细胞共同孵育，在其表面蛋白分别被抗P-选择素、抗AK7和抗CRC64抗体、抗P-选择性蛋白抗体、整合素α2β1抗体和整合素βIIbβ3抗体抑制后。b条通过qRT-PCR和**c（c）**流式细胞术分析MCF-7细胞荧光阳性率。d日MCF-7细胞表面整合素的百分比。MCF-7细胞的表面蛋白被抗AK7和抗CRC64抑制后，与荧光标记颗粒共同孵育。**e（电子）**通过qRT-PCR测定MCF-7细胞中EMT标记物的相对mRNA水平如果用流式细胞术分析MCF-7的荧光阳性率*第页 < 0.05, **第页 < 0.01,^##第页 < 0.01

图3
Wnt-β-catenin信号转导和整合素α2β1介导的接触对MCF-7细胞侵袭的影响。一通过蛋白质印迹检测MCF-7与血小板、释放物和颗粒共同孵育后，细胞质和细胞核中β-连环蛋白的表达。b条血小板、释放物和微丸对MCF-7细胞侵袭的影响，无论是否使用XAV（Wnt-β-catenin抑制剂）进行治疗。用Sh-整合素α2β1转染MCF-7细胞。然后，α2β1阳性MCF-7细胞的百分比(**c（c）**)整合素α2β1在MCF-7细胞中的表达(d日)、侵袭性MCF-7细胞的数量(**e（电子）**)β-catenin在MCF-7细胞质和细胞核中的表达(如果)检测到。比例尺=100μm*第页 < 0.05, **第页 < 0.01,^##第页 < 0.01

图4
激活的Wnt-β-catenin信号促进*转化生长因子b1*MCF-7细胞中的转录和TGF-β1自分泌。上清液TGF-β1水平(一)和*转化生长因子b1*mRNA水平(b条)与血小板、释放物或颗粒共同孵育后，在MCF-7细胞中。**c（c）**pSmad3蛋白是TGF-β1激活的下游分子，在MCF-7细胞中的表达。d日在血小板/MCF-7共孵育和颗粒/MCF-7共孵育后0、12、24和40小时的pSmad3表达。这个*转化生长因子b1*mRNA水平(**e（电子）**)，上清液TGF-β1水平(如果)、和*转化生长因子b1*启动子活性(克&小时)在整合素α2β1沉默或Wnt-β-catenin抑制后测定**第页 < 0.01

图5
Wnt-β-catenin和TGF-β1/pSmad3通路均促进MCF-7细胞EMT。一通过ChIP分析确定β-catenin/pSmad3与蜗牛和鼻塞。b条进行IP分析以确认β-catenin和pSmad3之间的结合。**c（c）**的启动子活性蜗牛和鼻塞在联合培养前后，添加或不添加XAV，β-catenin或SB的抑制剂，pSmad3通路的抑制剂。d日在直接接触和transwell测定后，在MCF-7细胞中评估EMT标记物的mRNA表达*第页 < 0.05, **第页 < 0.01,^##第页 < 0.01

图6
整合素α2β1沉默在小鼠乳腺癌肺转移模型中抑制肿瘤细胞转移。一将含有整合素α2β1干扰序列的慢病毒载体转染MCF-7细胞，获得整合素β1干扰MCF-7（Si-MCF-7）细胞。Si-MCF-7细胞或MCF-7细胞（1.5×10⁶将细胞/100μl PBS）与血小板共同孵育或不与血小板共同孵化静脉注射到裸鼠体内(n个=每组5人）。测定HE染色图像和肺肿瘤面积百分比。b条在抗AK7治疗30分钟后，血小板与MCF-7细胞共同孵育40小时(*MCF-7+血小板/AK7组*). 抗AK7-未经处理的血小板和MCF-7细胞之间的共同培养是对照组(*MCF-7+血小板组*). 肿瘤细胞（1.5×10⁶将细胞/100μl PBS）静脉注射到免疫缺陷裸鼠的外侧尾静脉(n个=每组5人）。**c（c）**肺肿瘤中pSmad3和β-catenin的蛋白表达。d日肺肿瘤中tgfb1、蜗牛和Slug的mRNA表达。**e（电子）**MDA-MB-231细胞与血小板共同孵育40小时(*MDA-MB-231+血小板组*). 在同时抑制表面整合素α2β1后，MDA-MB-231/AK7细胞与血小板/AK7共同孵育40 h(*MDA-MB-231/AK7+血小板/AK7组*). 正常培养基中培养的MDA-MB-231细胞为对照(*MDA-MB-231组*). 肿瘤细胞（1×10⁶将细胞/100μl PBS）静脉注射到免疫缺陷裸鼠的外侧尾静脉(n个=每组5人）。比例尺=100μm**第页 < 0.01,^##第页 < 0.01

图7
血小板通过表面整合素α2β1介导的直接接触促进乳腺癌细胞的EMT。表面整合素α2β1介导MCF-7细胞与血小板的直接接触，并促进MCF-7中Wnt-β-catenin信号通路的激活。激活的Wnt-β-catenin信号转导增强了*转化生长因子b1*从而促进TGF-β1分泌和TGF-？/pSmad3通路的激活。β-catenin及其与pSmad3的相互作用均能增强蜗牛和鼻塞对EMT标记物的表达至关重要，从而促进乳腺癌转移

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