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.2019年5月；569(7757):503-508.
doi:10.1038/s41586-019-1186-3。 Epub 2019年5月8日。

癌症细胞系百科全书的下一代特征

马哈茂德·甘迪 # 1, 富兰克林·W·黄 # 1 2 三, Judit Jané-瓦尔布纳 1 2, 格雷戈里·克柳科夫 1, 克里斯托弗·C·罗 1, E Robert McDonald第三 4, 乔迪·巴雷蒂纳 4, 艾伦·T·盖尔芬德 1, 克雷格·M·贝尔斯基 1, 李浩欣 1 2, Kevin Hu（凯文·胡） 1, 亚历山大·安德列夫·德拉赫林 1, 杰基尔·金 1, 朱利安·赫斯 1, 布莱恩·哈斯 1, 弗朗索瓦·阿奎特 1, 芭芭拉A堰 1, 迈克尔·V·罗斯伯格 1, 布伦顿R Paolella 1, 迈克尔·劳伦斯 1 5 6 7, 雷汉·阿克巴尼 8, 陆一玲 8, Hong L Tiv公司 9, Prafulla C Gokhale公司 9, 安托万·德维克 10, 阿里·阿明·曼苏尔 1, Coyin噢 1, 朱利安·施 1, 凯文·哈迪 11 12, 亚奈·罗森 1, 乔纳森·比斯特林 1, 卡维塔·文卡泰桑 4, 阿努帕马·雷迪 4, 德米特里·桑金 4 13, 刘曼威 4, 约瑟夫·莱哈尔 4, 约书亚·M·科恩 4, 戴尔·A·波特 4, 迈克尔·琼斯 4, 爪哇高尔基 4, 佐丹诺·卡波尼格罗 4, 乔丹·E·泰勒 1, 凯特琳·M·邓宁 1, 阿曼达·L·克里奇 1, 艾利森·C·沃伦 1, 詹姆斯·麦克法兰 1, 马赫迪·扎马尼霍米 1, 奥黛丽·考夫曼 10, 尼古拉斯·斯特兰斯基 1, 马金·伊米林斯基 11 12, 约瑟夫·E·马鲁夫卡 1 5, 安德鲁·德·切尔尼亚克 1 2, 阿维亚德·策尔纳克 1, 方济各会巴斯克斯 1, 雅各布·D·杰菲 1, 安德鲁·莱恩 2, 大卫·M·温斯托克 2, 科里·M·约翰内森 1, 迈克尔·莫里西 4, 弗兰克·斯特格迈尔 4, 罗伯特·施莱格尔 4, 威廉·C·哈恩 1 2, 加德·盖兹 1 5 6 7, 戈登·米尔斯 8, 杰西·斯博姆 1, 托德·戈卢布 1 2 14, 列维·A·加拉韦 1 2, 威廉·塞勒斯 15 16
附属公司

癌症细胞系百科全书的下一代特征

马哈茂德·甘迪等。 自然. 2019年5月.

摘要

包括癌症细胞系百科全书（CCLE）在内的具有全面特征的人类癌症模型的大型小组提供了一个严格的框架，可用于研究遗传变异、候选靶点、小分子和生物疗法，并确定新的标记物驱动的癌症依赖性。为了提高我们对癌症表型的分子特征（包括药物反应）的理解，我们扩展了癌症细胞系的特征，包括遗传、RNA剪接、DNA甲基化、组蛋白H3修饰、，来自不同血统和种族的1072个细胞系的microRNA表达和反向蛋白阵列数据。将这些数据与功能特征（如药物敏感性、短发夹RNA敲除和CRISPR-Cas9敲除数据）相结合，揭示了抗癌药物和相关生物标记物的潜在靶点。该数据集和一个附带的公共数据门户共同为使用模型癌细胞系加速癌症研究提供了资源。

PubMed免责声明

数字

扩展数据图1
扩展数据图1。CCLE细胞系和数据集概述。
一如图所示，描述了现有和新的CCLE数据集。b条，CCLE中细胞系的谱系和祖先分布。c（c），每个数据集中的单元格行数的可视化表示。新的CCLE数据集以红色显示。功能基因组数据集以蓝色显示。
扩展数据图2
扩展数据图2。CCLE变量调用管道以及CCLE和GDSC比较。
一统一的管道集成了来自不同平台的突变和indel调用，用于在1063个癌细胞系中生成一组高置信度的基因组改变。已识别的变体与ExAC和TCGA数据库以及一组正常值（PoN）进行交叉引用，以排除生殖系变体/人工制品，并生成最终确定的高置信度变体调用集。b条–d日CCLE和Sanger GDSC细胞系种系变异调用的比较(b条;n个=1250562），TCGA热点体细胞(c（c）;n个=281）和非热点体细胞(d日;n个=82572）使用WES数据的变体。显示了皮尔逊相关系数。e（电子），CCLE Hybrid Capture（HC）数据和Sanger GDSC WES数据之间TCGA热点变量调用的比较。在一个数据集中等位基因分数>0.4且两个数据集之间等位基因分数差异大于四倍的变体显示为开圆(n个= 980).（f）,克，种系CCLE WES和Sanger GDSC WES数据之间的Pearson相关系数与CCLE HC和Sanger GDSC WES数据之间的Pearson相关系数的比较(（f）;n个=107）和体细胞(克;n个=93）变体。含有少于30个变体的细胞株被排除在外。小时，使用CCLE HC和Sanger GDSC WES数据比较CCLE细胞系和Sanger细胞系之间的等位基因片段Pearson相关性(n个=两个数据集之间的558个普通细胞系；补充表3）。强调了低种系相关性（样本错配）和低体细胞相关性（遗传漂变）的细胞系。
扩展数据图3
扩展数据图3。CCLE细胞系结构变异和融合的注释。
一，CCLE全基因组中的结构变异（SV）负担。SvABA在按组织类型分组的细胞系中检测到的结构变异按平均结构变异负荷的顺序绘制（每个小面中的红条）。b条，CCLE RNA-seq数据中检测到的反复COSMIC融合的条形图，由细胞系着色。c（c）细胞系阿喀琉斯RNAi基因依赖性与CCLE融合的火山图(n个=478）CCLE和Achilles数据集之间通用。P（P）由双面确定的值t吨-测试。显著调整的基因P（P）突出显示值（错误发现率（FDR）<0.1）。d日,e（电子），与基因依赖相关的融合示例：具有ESR1系列-CCDC170型聚变(n个=4）对ESR1系列shRNA敲除(d日)，和具有楼面竣工标高1-KMT2A公司聚变(n个=3）对楼面竣工标高1shRNA敲除(e（电子）). 这个x个axis显示mRNA表达年轴显示阿基里斯RNAi基因依赖性DEMETER评分。
扩展数据图4
扩展数据图4。CCLE和TCGA数据集中COSMIC突变特征的比较。
一CCLE细胞系和TCGA肿瘤的突变特征活性为每种癌症类型的平均值。对于每个样本，我们计算了30个COSMIC特征的突变分数，并取每个癌症类型样本的平均值。选择用于表示的肿瘤类型在CCLE中至少有20个样本。b条，CCLE和TCGA突变特征活动的散点图(n个= 168).P（P）通过线性回归分析确定的值，并针对COSMIC签名号进行校正。c（c），COSMIC突变特征与CCLE或GDSC遗传漂变估计值比较的火山图，使用双边皮尔逊相关检验(n个= 3–459; 补充表6）。d日，COSMIC-6突变活性特征与CCLE或GDSC遗传漂变估计值的散点图(n个= 354). 颜色编码如所示b条.P（P）通过皮尔逊相关检验确定的值。
扩展数据图5
扩展数据图5。CCLE中MSI状态的测定和错配修复基因的询问。
一，MSI细胞系的鉴定。在CCLE HC测序、CCLE WGS、CCLE WES和Sanger GDSC WES数据集中，绘制了所有细胞系的微卫星区域缺失数量与微卫星区域缺失百分比的关系图（见方法）。这个x个轴表示微卫星区域中短缺失的数量年axis表示微卫星百分比，以微卫星区域内短缺失的百分比来衡量。推断的MSI细胞系由绿色矩形勾勒出来。b条，推断MSI状态的热图和DNA错配修复基因的选定CCLE注释MLH1型,MSH2型和MSH6号机组所有细胞系的基因（顶部）和MSI子集的基因（底部）。突出显示的红色方框显示了MSH2型和MSH6号机组.MLH1型高甲基化被定义为启动子平均甲基化大于0.5。c（c）,d日、CCLE细胞系比较散点图MSH6号机组mRNA表达水平(x个轴）来自RNA-seq与MSH6蛋白质丰度(年轴）根据推断的MSI中的RPPA定量(c（c）)和推断的MSS(d日)细胞系。红色和蓝色表示含有截短突变或拷贝数丢失的细胞系MSH6号机组和MSH2型分别为。紫色表示两种细胞中都含有截断突变或拷贝数丢失的细胞系MSH2型和MSH6号机组。黑框突出显示MSH6号机组高mRNA低蛋白（HL）类。e（电子）–克，含有截断突变的细胞系百分比条形图MSH6号机组(e（电子）),MSH2型(（f）)、和MLH1型表达缺失(克)在不同的MSH6号机组推测的MSI细胞系（LL：n个= 11; HL公司：n个= 17; HH（小时）：n个= 44).P（P）= 4 × 10−4(e（电子）),P（P）= 1 × 10−3(（f）)和P（P）= 1 × 10−4(克)，双侧Fisher检验。小时，不同MSH2蛋白水平MSH6号机组mRNA和蛋白质类别***P（P）< 1 × 10−6，双侧Wilcoxon秩和检验。P（P）= 8 × 10−14，HH和HL集合之间的差异；P（P）= 1 × 10−8，HH和LL集合之间的差异。方框图如图4d所示。
扩展数据图6
扩展数据图6。细胞系中与基因表达和依赖性相关的DNA甲基化示例。
一，所有CCLE细胞系DNA甲基化数据的t-SNE图。每个点代表一个由细胞谱系着色的细胞系。b条，CCLE细胞系中平均CpG甲基化的分布(n个=843）按癌症类型分组。方框图如图4d所示。c（c），针对癌症类型校正的所有基因的启动子甲基化和基因表达的相关性(n个=836个细胞系，18296个基因）。这个年轴代表基因的数量x个轴是对应于标准化启动子DNA甲基化的线性回归系数。在线性回归分析中，癌症类型被用作协变量。基因子集显示启动子甲基化程度较高和基因表达水平较低之间存在显著相关性(n个= 7,388; 置换试验P（P）< 0.05; 方法）。虚线表示经验零分布。d日，具有较高水平RPP25型甲基化显示减少RPP25型mRNA表达（皮尔逊氏第页= −0.79,n个=834个细胞系；P（P）< 2.2 × 10−16).e（电子），跟腱RNAi的比较RPP25型有无截断突变或拷贝数丢失的细胞系的基因依赖性评分流行音乐7或RPP25升基因(n个=458个细胞系；P（P）=0.74，双侧Wilcoxon秩和检验）。方框图如图4d所示。（f），具有较高水平低密度血红蛋白甲基化显示减少低密度血红蛋白mRNA表达（皮尔逊氏第页= −0.80,n个=815个细胞系；P（P）< 2.2 × 10−16).克，具有较高水平LDHA公司甲基化显示减少LDHA公司表达式。两种细胞系SK-N-BE2和U-251-MG的表达明显高于土地使用权甲基化和降低土地使用权表达式（Pearson’s第页= −0.27,n个= 836;P（P）= 5.34 × 10−16).小时，高水平LDHA公司甲基化显示敏感性低密度血红蛋白CRISPR淘汰赛–Cas9筛查（Pearson’s第页= −0.53,n个= 371,P（P）< 2.2 × 10−16).我TCGA肿瘤类型中启动子甲基化与mRNA表达的相关性（括号中显示的样本大小）*P（P）<0.001，皮尔逊相关检验。j个，比较肿瘤抑制因子表达的CCLE线散点图甚高频（Von Hippel-Landau）mRNA与甚高频甲基化（左，所有细胞系）和拷贝数（右，肾子集）。甚高频三种肾细胞系中的高甲基化与甚高频表达式。甚高频因DNA拷贝数丢失、体细胞突变和启动子高甲基化而失活。
扩展数据图7
扩展数据图7。全球染色质分析数据集。
一，897个CCLE细胞系的全球染色质分析数据的无监督聚类。每一列对应于一个单独的细胞系，每一行对应于染色质翻译后修饰的特定组合（“标记”）。对于每个标记，相对于细胞系中位数的折叠变化在热图上进行了描述。EZH2型,NSD2型,CREBBP公司和EP300型状态被注释。先前描述的集群（与EZH2型功能增益，EZH2型功能丧失，以及NSD2型改变），以及与p300和CBP功能增益改变相关联的新识别的聚类，被注释。b条在新识别的簇中，显示了截断突变富集分析的火山图，其特征是H3K18和H3K27乙酰化显著增加(n个=893个细胞系；调整后的P（P）通过双边Fisher精确测试确定的值）。EP300型和CREBBP公司这两个基因中截短突变最为丰富。只有至少20个受影响细胞系的基因(n个=684个基因）。c（c），影响截短突变的分布EP300型和CREBBP公司在新鉴定的p300/CBP簇中的10个细胞系中。特别强调了预测会影响TAZ2（CH3）结构域的截断突变。另外两个非TAZ2（CH3）特异的截断突变是OVCAR-8（S893*）和COLO-704（K1469fs）。
扩展数据图8
扩展数据图8。CCLE基因表达数据与原发性肿瘤（TCGA）和正常组织（GTEX）基因表达数据集的比较。
一，CCLE细胞系间基因表达谱的比较(n个=1019）和TCGA原发肿瘤(n个= 10,535). 对于每个数据集中的每个基因，表达值是每个癌症类型的平均值，然后是以类型为中心的平均值。使用(n个=5000）变异最大的基因。b条，CCLE细胞系之间平均基因表达谱的比较(n个=1019）和GTEx正常组织(n个= 11,688). 类似一，GTEx中每种组织类型的表达谱与CCLE表达谱相关(n个=5000个基因）。c（c）八种前列腺细胞系和TCGA原发肿瘤样本的基因表达比较(n个=5000个基因）。d日八种前列腺细胞系和GTEx正常组织样本的基因表达比较(n个=5000个基因）。
扩展数据图9
扩展数据图9。MDM4型选择性拼接和关联RPL22型和RPL22L1型.
一，分配MDM4型外显子6内含子（左）和MDM4型mRNA表达（右）与Achilles RNAi数据集中所有基因依赖性的相关性(n个= 189–478; 补充表10）。b条，的相关性MDM4型外显子6包含对CTRP AUC数据集中所有小分子敏感的所有细胞系。Nutlin-3a是与MDM4型外显子6内含子(n个= 79–810; 补充表10）。c（c），nutlin-3a敏感性与MDM4型AML细胞系中第6外显子的内含物（Spearman相关性rho=−0.64，P（P）= 3 × 10−4,n个= 28). 这个年轴显示CTRP数据集中nutlin-3a的AUC。d日，的散点图MDM4型外显子6内含子与RPL22L1型所有p53突变体的表达（左，n个=711）和p53野生型（右，n个=288）CCLE细胞系。P（P）通过皮尔逊相关检验确定的值。e（电子），频率RPL22型TCGA中的复发性移码突变（左）和拷贝数缺失（右）。（f），频率转速122CCLE中反复移码突变（左）和拷贝数缺失（右）。克，的相关性RPL22L1型mRNA表达RPL22型拷贝号丢失和RPL22型TCGA中的移码删除。P（P）通过双边Kruskal–Wallis秩和检验确定的值。方框图如图4d所示。括号中的值表示每个类别中的样本大小。小时，的相关性MDM4型外显子6包含RPL22型拷贝号丢失和RPL22型TCGA中的移码删除。P（P）通过双边Kruskal–Wallis秩和检验确定的值。方框图如图4d所示。括号中的值表示每个类别中的样本大小。我，与敏感性相关的选定基因组特征MDM4型shRNA敲除。mRNA表达MDM4型和TP53型显示以进行比较。
扩展数据图10
扩展数据图10。与细胞系中基因依赖性相关的microRNA表达示例。
一,t吨-所有CCLE细胞系miRNA数据的SNE图。每个点代表一条细胞线。每种颜色代表不同的细胞谱系。颜色编码如图1所示。b条、基因依赖性与miRNA表达的成对皮尔逊相关性散点图(n个=420个细胞株），针对每个microRNA进行标准化(z（z）1,x个轴）和每个基因依赖性(z（z）2,年轴）。强异常值对|z（z）1|>6或|z（z）2|>6个突出显示。c（c），皮尔逊相关系数的分布mir-215型16871个基因的阿喀琉斯RNAi基因依赖性表达(n个=162–420个细胞系；补充表13）。CTNNB1公司击倒是与mir-215型表达式。d日，皮尔逊相关系数的分布CTNNB1公司所有734个测量miRNAs的基因依赖性(n个=420个细胞株）。的表达式mir-215型顶层基因与CTNNB1公司附属国。mir-215型和mir-194-1年在1q41聚集在一起，而mir-192型和密尔-194–211季度13.1的集群。mir-215型和mir-192型是很接近的同源物。e（电子），的散点图mir-215型表达与CTNNB1公司所有CCLE细胞系的依赖性。结肠和胃谱系分别以蓝色和红色显示。（f），缩放mir-215型TCGA和CCLE数据集中的表达(n个= 14; 平均值±s.e.m）。这两个数据集中的胃和大肠血统都很高mir-215型表达式。克，单样本基因集富集分析确定TGFB1型和WNT3A型与相关的通路基因集mir-215型使用CCLE RNA-seq数据进行表达。该基因设定了“实验室目标”TGFB1型和WNT3A型TGF-β和WNT配体下游靶点的'与mir-215型表达式。小时，基因设置了“Labbe靶点”TGFB1型和WNT3A型'与mir-215型TCGA胃mRNA表达数据集中的表达。我，区分晚期胃癌和早期胃癌亚型的下调基因集“Vecchi gastric advanced vs early dn”与mir-215型CCLE中的表达式。j个,mir-215型胃TCGA mRNA表达数据集中的表达与“Vecchi胃晚期vs早期dn”基因集呈正相关。
扩展数据图11
扩展数据图11。RPPA分析。
一，RPPA测定的总蛋白水平和RNA-seq测定的mRNA表达水平之间的皮尔逊相关系数分布(n个=890个细胞系，154个基因）。为了进行比较，显示了两个随机基因的mRNA和蛋白质相关性的经验零分布(P（P）< 2.2 × 10−16，双侧Wilcoxon秩和检验）。b条RPPA动态范围对mRNA和蛋白质相关性的影响(n个= 96). mRNA和蛋白质的相关性与每个验证的总蛋白抗体的动态范围相比较。大多数具有低mRNA和蛋白质相关性的抗体往往具有低动态范围血管内皮生长因子2尽管该基因的动态范围很高，但其mRNA和蛋白质相关性很低。P（P）通过双边皮尔逊相关检验确定的值。c（c），RPPA抗体质量和靶类型对mRNA/蛋白质相关性的影响。在左侧，绘制了mRNA/蛋白质Pearson相关性的“验证”图(n个=96）和“小心”(n个=58）针对总蛋白的抗体。右侧为针对总蛋白抗体的mRNA和蛋白质Pearson相关性图(n个=154）和抗磷蛋白抗体(n个= 50). 中位数相关性为0.62（验证）、0.48（谨慎）、0.54（总蛋白）、0.21（磷酸蛋白）。P（P）通过双侧Wilcoxon秩和检验确定的值。方框图如图4d所示。d日，CCLE和TCGA中mRNA和蛋白质相关性的比较(n个= 152). 分别计算CCLE和TCGA中每个RPPA抗体的mRNA和蛋白质水平之间的Pearson相关性。每个点代表一种抗体。一般来说，CCLE中mRNA和蛋白相关性较低的抗体在TCGA数据中也具有较低的mRNA和蛋白质相关性。P（P）通过双边皮尔逊相关检验确定的值。e（电子），基因依赖性分布（Achilles RNAi）与RPPA pSHP2水平的相关性（左，n个=161–411，补充表14）和PTPN11号机组mRNA表达（右，n个=192–478，补充表14）。PTPN11型依赖性与pSHP2水平密切相关，而与PTPN11号机组mRNA水平。（f），SHP099敏感和耐药细胞系中pSHP2水平的比较(n个= 60).P（P）通过双边Wilcoxon秩和检验确定的值。SHP099敏感性数据来自参考。方框图如图4d所示。克，pSHP2与Sanger GDSC药物敏感性AUC数据集的Pearson相关性(n个=265种药物和198–588个重叠细胞系）。小时，波那替尼敏感性弹性网络模型的模型误差，使用和不使用RPPA数据作为预测特征。这个年axis显示参数的交叉验证错误（五倍交叉验证）β弹性网（参数β固定为0.2）。五个交叉验证（CV）集的数据为平均值±标准差。箭头显示了使用和不使用RPPA数据的模型的最小CV误差。我，波那替尼敏感性的弹性净结果。pSHP2是弹性网选择的顶部特征。左边是弹性网重量（200次自举试验的平均值）和由频率编码的颜色，每个特征由弹性网选择。括号中的数字是选择每个功能的频率。每列是一条单元格线，每行是一个要素。细胞系根据对波那替尼的敏感性进行分类（如下图所示）。j个Western blot分析AML和选定CML细胞系的pSHP2和总SHP2水平。两次独立进行Western blot，结果相似。k个，验证pSHP2的RPPA数据。western blot测定的pSHP2水平与RPPA测定的AML和对照CML细胞系的pSHP2水平相比较(n个= 19). 这些细胞系根据对波那替尼的敏感性进行了彩色编码。P（P）通过双边皮尔逊相关检验确定的值。我低pSHP2原代移植物DFAM-68555的波纳替尼治疗小鼠和对照小鼠的体内小鼠异种移植物实验存活曲线。(n个=每个治疗组7只小鼠）。P（P）通过log-rank（Mantle-Cox）测试确定的值。米，使用抗CD45抗体对对照组或波纳替尼治疗5天的小鼠脾脏样本进行免疫组织化学。在另外两组独立的小鼠中也发现了类似的结果。
图1
图1。数据集概述。
CCLE数据集的代表性热图(n个= 749). 按肿瘤类型分组的细胞株；癌症类型由每种癌症类型平均值的无监督分层聚类排序。从每个数据集中，显示了一个具有代表性的子集，包括顶部反复突变基因的突变和融合状态，以及TERT（地形）启动子突变，从CCLE拷贝数、DNA甲基化、mRNA表达、外显子内含子、miRNA、蛋白质阵列和全局染色质分析数据集中随机选择柱。显示推测的质谱状态、推测的倍性和推测的年代。未知TERT（地形）启动子状态显示为浅灰色。急性髓性白血病；慢性粒细胞白血病；急性淋巴细胞白血病；弥漫性大B细胞淋巴瘤；NSC，非小细胞。
图2
图2。DNA甲基化与癌症依赖性。
一，DNA甲基化和同一基因或相关基因的基因依赖性之间的全局相关性（StringDB）。顶级配对(q个< 5 × 10−5)已标记(n个= 45–380; 补充表8）。b条,c（c），低甲基化SOX10标准黑色素瘤细胞系与SOX10标准mRNA表达（皮尔逊氏第页= −0.82,n个= 824,P（P）< 2.2 × 10−16) (b条)以及对SOX10标准击倒（皮尔逊的第页= 0.79,n个= 376,P（P）< 2.2 × 10−16) (c（c）). RPKM，每百万映射读取的每千基转录本读取数。d日，启动子超甲基化转速25是漏洞的标记RPP25升击倒（皮尔逊的第页= −0.71,n个= 369,P（P）< 2.2 × 10−16).e（电子）,低密度血红蛋白甲基化使LDHA公司击倒（皮尔逊的第页= −0.52,n个= 362,P（P）< 2.2 × 10−16).
图3
图3。全球染色质分析显示p300和CBP的激活突变。
CCLE全球染色质分析数据集的一个选定子集显示了四个簇中的H3K18和H3K27修饰，该子集来自897个细胞系的无监督聚类。每列代表一个细胞系，每行代表一组特定的染色质翻译后修饰（“标记”）。对于每个标记，描述了相对于细胞系中位数的折叠变化。带有乙酰化标记的新p300和CBP簇以粗体显示。GOF，函数增益；LOF，功能丧失。
图4
图4。MDM4型外显子6内含子与MDM4型依赖关系和RPL22型或RPL22L1型状态。
一、基因依赖性与外显子内含子相关性散点图(x个axis）以及基因依赖性与基因表达的相关性(年轴）(n个=243288个外显子，200–478个普通细胞系；补充表10；突出显示的基因：r_exon_inclusion＞0.4）。b条，可选拼接产生两个主要MDM4型全长异形MDM4型(MDM4型-FL）包括外显子6，而短MDM4型(MDM4型-S） 跳过这个外显子。c（c），验证MDM4型外显子6在CCLE细胞株亚群中的包含(n个=16）使用定量PCR（qPCR）。数据为日志的平均值和s.d2(MDM4型-佛罗里达州/MDM4型-S） 在三个技术复制品中计算出的与TOV21G标准细胞系相关的比率。d日,e（电子），细胞系对MDM4型击倒（DEMETER依赖性得分）(d日)和使用nutlin-3a治疗（剂量-反应曲线（AUC）评分下的癌症治疗反应门户（CTRP）区域）(e（电子）)根据p53突变状态（WT，野生型；mut，突变）和MDM4型拼接类别MDM4型-S公司(MDM4型外显子6包含率<0.25）和MDM4型-FL（夹杂物比率>0.35）。括号中的数字表示每个类别中的单元格行数。方框图描述了中间值（中心线）、四分位范围（方框）、与方框相距四分位距离1.5倍的较小值、最小-最大范围（胡须）和异常值（圆）。（f），的相关性MDM4型基因表达的外显子6内含子(n个=1003细胞系）。克，的相关性RPL22L1型外显子包含率的表达(n个= 200–1,019; 补充表10）。P（P）通过双侧Spearman相关检验确定的值。小时,我，更高RPL22L1型表达式(小时)和MDM4型外显子6内含子(我)与关联RPL22型拷贝号（CN）丢失和RPL22型截断突变或indels。方框图如d日.j个，的散点图RPL22L1型依赖性与RPL22L1型mRNA表达。包含RPL22型截断突变和TP53型显示了突变(n个= 447).P（P）双边Wilcoxon秩和检验确定的值(d日,e（电子）,j个)，双侧Spearman相关检验(（f）)或双边Kruskal–Wallis秩和检验(小时,我).
图5
图5。高pSHP2是SHP2依赖性和对RTK抑制剂敏感性的标志。
一，基因依赖性和基因表达的全球相关性(年axis）与基因依赖性和蛋白质表达的相关性。PTPN11型依赖性与pSHP2表达相关（Pearson’s第页= −0.36,n个= 411;P（P）=4.9 × 10−14)但不包括mRNA表达（Pearson’s第页= −0.07,n个= 478;P（P）= 0.15).b条，AML额度的子集(n个＝21）显示出与对波纳替尼的敏感性相关的高pSHP2表达。c（c），验证桑格GDSC波纳替尼在AML中的敏感性数据(n个=16）和慢性粒细胞白血病(n个=2）细胞系。x个axis是Sanger GDSC数据集中波那替尼的敏感性；年轴是通过CellTiter-Glo（CTG）细胞活性测定测定的对波纳替尼的敏感性。每个点代表一个由pSHP2在总SHP2水平上着色的细胞系。集成电路50，半数最大抑制浓度。d日，体外验证pSHP2表达与波纳替尼敏感性的相关性。细胞系被注释为RTK通路中已知的致癌事件。tSHP2，总SHP2。e（电子）RPPA测定小鼠原代移植AML模型中pSHP2水平(n个=14）和对照细胞系(n个= 6). 选择三种模型（粗体）进行体内验证实验。（f）、小鼠体内异种移植实验存活曲线。波那提尼治疗延长了两个高pSHP2水平的原代移植物CBAM-87679和NVAM-61786的存活率，但在低pSHP2-原代移生物DFAM-68555中没有延长存活率（扩展数据图11l）(n个=每组7只小鼠）。P（P）双边皮尔逊相关检验确定的值(一–c（c）)log-rank（地幔-考克斯）试验(（f）).
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