Fetal lung C4BPA induces p100 processing in human placenta

doi:10.1038/s41598-019-42078-0

.2019年4月2日；9(1):5519.

doi:10.1038/s41598-019-42078-0。

胎儿肺C4BPA诱导人胎盘中p100的加工

梅拉·克鲁兹（Mayra Cruz Ithier）¹, 娜塔莉亚·帕罗巴克¹, 斯泰西·雅达娃¹, 郑向元², 王冰冰^三, 托德·罗森⁴

附属公司

¹美国新泽西州新不伦瑞克罗格斯-罗伯特·伍德约翰逊医学院妇产医学部产科。
²美国新泽西州新不伦瑞克市罗格斯-罗伯特·伍德-约翰逊医学院新泽西心血管研究所，邮编：08901。
^三美国新泽西州新不伦瑞克罗格斯-罗伯特·伍德约翰逊医学院妇产医学部产科。wangbi@rwjms.rutgers.edu。
⁴美国新泽西州新不伦瑞克市罗格斯-罗伯特·伍德·约翰逊医学院母婴医学部妇产科，08901。rosentj@rwjms.rutgers.edu。

PMID： 30940885
预防性维修识别码： PMC6445281型
内政部： 10.1038/s41598-019-42078-0

胎肺C4BPA诱导人胎盘p100的表达

梅拉·克鲁兹（Mayra Cruz Ithier）等。科学代表. 2019.

.2019年4月2日；9(1):5519.

doi:10.1038/s41598-019-42078-0。

作者

梅拉·克鲁兹（Mayra Cruz Ithier）¹, 娜塔莉亚·帕罗巴克¹, 斯泰西·雅达娃¹, 郑向元², 王冰冰^三, 托德·罗森⁴

附属公司

¹美国新泽西州新不伦瑞克罗格斯-罗伯特·伍德约翰逊医学院妇产医学部产科。
²美国新泽西州新不伦瑞克市罗格斯-罗伯特·伍德-约翰逊医学院新泽西心血管研究所，邮编：08901。
^三美国新泽西州新不伦瑞克罗格斯-罗伯特·伍德约翰逊医学院妇产医学部产科。wangbi@rwjms.rutgers.edu。
⁴美国新泽西州新不伦瑞克罗格斯-罗伯特·伍德约翰逊医学院妇产医学部产科。rosentj@rwjms.rutgers.edu。

PMID： 30940885
预防性维修识别码： PMC6445281型
内政部： 10.1038/s41598-019-42078-0

摘要

非规范NF-κB信号可能是控制人类妊娠时间的胎盘时钟的中心整合器。我们试图确定能够激活胎盘中NF-κB通路的胎儿信号，进而有助于分娩的开始。对从胎儿脐带动脉血中纯化的外泌体进行蛋白质组学分析显示，共有328种蛋白质，其中48种蛋白质在足月选择性剖宫产（估计胎龄39至40周，EGA）后分娩的妇女的样本中更为丰富（p<0.01）与那些近期（35至36周EGA）选择性剖宫产的孕妇相比。计算、晶体结构和基因功能分析表明，这48种蛋白质中的一种C4BPA与胎盘绒毛滋养层细胞的CD40结合，激活p100对p52的加工，进而激活原-labor基因。这些结果表明，胎儿C4BPA诱导的人胎盘中非规范NF-κB的激活可能在足月或早产过程中起关键作用。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
胎儿脐血外泌体的蛋白质组学分析。(A类)胎儿脐血外泌体的分离程序。(B类)热图显示，各组间胎儿外泌体的标准化丰度存在显著差异（*p<0.01）。PCS-A，剖腹产术后35～36周EGA患者的动脉血外泌体；剖腹产术后39～40周EGA患者的动脉血外泌体TCS-A；TCS-V，同一例39～40周EGA患者剖腹产术后静脉血外泌体分离；TSL-A是从自然分娩和阴道分娩后39至40周EGA患者中分离出的动脉血外泌体。完整的蛋白质组学数据如补充表1所示。(C类)维恩图显示了本研究中鉴定的外体蛋白数量，与迄今为止发表的外体蛋白质数量重叠。红色圆圈表示前100个外体蛋白标记。(D类)透射电子显微镜显示的各组脐带动脉血中分离出的外泌体成像（左侧面板）。对于每一组，基于所示大小的微泡百分比由10个随机字段（右侧面板）计算得出。原始放大倍数，X 45000。

图2
C4BPA包含在胎肺外泌体中。(A类)Western印迹分析显示各组间外泌体C4BPA差异丰度的验证（上图）。C4BPA丰度归一化为FN1，并使用ImageJ程序进行量化。使用学生t检验，将TCS-A或TSL-A的结果与PCS-A的结果进行比较。*p<0.01（N=3个个体样本）。(B类)维恩图显示了从人类蛋白图谱中获得的组织特异性蛋白质的数量，表明C4BPA（在胎儿外泌体中鉴定）来源于胎儿肝脏或肺，而AFP和APOH仅存在于肝脏。(C类)用抗-C4BPA或-AFP抗体免疫沉淀法（IP）检测3个TCS-A样本中的胎儿外泌体，通过Western blot检测所列蛋白或ELISA检测PAF。条形图表示A450值的平均值和相同IP三倍的标准偏差。使用学生t检验比较同一样本中α-AFP和α-C4BPA之间的A450值*p<0.01。

图3
CD40（PDB码，3QD6）-七元C4BPA（PDB代码，4B0F）交互接口的结构。(A类)通过FireDock Server进行蛋白质-蛋白质对接，然后使用Chimera程序（UCSF）进行分析。(B类)直接接触的残留物通过线连接，线也可以用简单的颜色编码，以方便可视化。阳性残留物，红色；负值，绿色；疏水性，蓝色；亲水，黑色。

图4
C4BPA激活人胎盘中的非规范NF-κB信号和原受体介导物。(A类)以OD280为基础，用等量的胎动脉脐血外泌体处理足月CTB，并通过Western blot分析所列蛋白的蛋白提取物。这些图表示p52与p100的比值，并使用ImageJ程序进行量化。条形图表示通过相同的总外显体（exo）制剂（标记为A、B或C）在3个单独CTB样品中进行的实验的平均值和标准偏差。(B类)用C4BPA（Asn49–Leu597）或CD40LG处理足月CTB，或结合CD40 siRNA转染指定时间段，通过Western blot分析所列蛋白的蛋白提取物。条形图表示3个单独CTB样品试验的平均值和标准偏差。(C类)用C4BPA（Glu548–Leu597）或结合CD40 siRNA转染治疗足月CTB指定时间段，并通过Western blot分析所列蛋白的蛋白提取物。条形图表示3个单独CTB样品试验的平均值和标准偏差*p<0.01。

图5
C4BPA诱导人胎盘中分娩驱动因子的表达。用靶向p100（siP100）的siRNA转染足月CTB，然后再暴露于C4BPA 24小时。通过RT-qPCR分析CRH、COX-2、IL-6、TNF、IL-8、MMP-1或MMP-9的mRNA水平（N=3个个体实验）。条形图表示相对mRNA水平的平均值和3个单独实验的标准偏差*p<0.01。

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