Identification and Functional Characterization of Anti-metastasis and Anti-angiogenic Activities of Triethylene Glycol Derivatives

doi:10.3389/fonc.2018.00552

.2018年11月28日：8:552。

doi:10.3389/fonc.2018.00552。 2018年eCollection。

三甘醇衍生物抗转移和抗血管生成活性的鉴定及功能表征

Eonju噢¹, 苏坎·加格^2 三, 叶柳², 萨贾尔·阿夫扎尔^2 三, 冉高², 蔡欧云¹, 苏尼尔·考尔², 雷努·瓦德瓦^2 三

附属公司

¹韩国汉城汉阳大学工程学院生物工程系。
²DAILAB，DBT-AIST国际转化与环境研究中心（DAICENTER），日本筑波国家先进工业科学技术研究所。
^三日本筑波市筑波大学综合与全球专业学院。

PMID： 30547009
预防性维修识别码：项目经理6279921
内政部： 10.3389/fonc.2018.00552

三甘醇衍生物抗转移和抗血管生成活性的鉴定及功能表征

Eonju噢等。前Oncol. 2018.

.2018年11月28日：8:552。

doi:10.3389/fonc.2018.00552。 2018年eCollection。

作者

Eonju噢¹, 苏坎·加格^2 三, 叶柳², 萨贾尔·阿夫扎尔^2 三, 冉高², 蔡欧云¹, 苏尼尔·考尔², 雷努·瓦德瓦^2 三

附属公司

¹韩国汉城汉阳大学工程学院生物工程系。
²DAILAB，DBT-AIST国际转化与环境研究中心（DAICENTER），日本筑波国家先进工业科学技术研究所。
^三日本筑波市筑波大学综合与全球专业学院。

PMID： 30547009
预防性维修识别码：邮编：279921
内政部： 10.3389/fonc.2018.00552

摘要

我们之前曾报道过Ashwagandha叶子水提取物（WEX）的抗癌活性，并确定三甘醇（TEG）是一种有效的抑癌成分。在本研究中，我们研究了WEX和TEG的抗迁移和抗血管生成活性。我们进行了在体外和体内使用三甘醇及其两种衍生物三甘醇二甲基丙烯酸酯（TD-10）和四甘醇二甲丙烯酸酯（TD-11）进行的实验。数据显示，该衍生物具有很强的抗癌和抗转移潜力。非毒性、抗迁移剂量的衍生物显示出对典型Wnt/β-catenin轴的抑制，并随后下调EMT信号蛋白（波形蛋白、MMPs和VEGF）。这些结果支持TD-10和TD-11有潜力安全地检测转移细胞的侵袭性，因此是治疗转移癌的有希望的候选药物。

关键词：阿什瓦甘达；三甘醇；三甘醇衍生物；细胞迁移；入侵；转移；治疗。

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数字

图1
Ashwagandha叶片水提取物和TEG对HUVEC细胞迁移和入侵能力的影响。(A）VEGF处理的细胞迁移率轻度增加；VEGF+Avastin（阳性对照）处理的细胞表现出抑制作用。WEX和TEG均表现出剂量依赖性的迁移抑制。(B）VEGF处理的细胞侵袭性增强；VEGF+Avastin（阳性对照）处理的细胞表现出抑制作用。WEX和TEG均表现出剂量依赖性的侵袭抑制作用。在三个随机选择的区域中对迁移和入侵的细胞进行计数。数据显示为平均值±标准偏差(*标准偏差*)三个独立油田/井。5%WEX和2.5%TEG处理的细胞对细胞迁移的抑制作用最大。WEX（5%）和TEG（0.5-2.5%）对细胞侵袭有较强的抑制作用。(C）WEX和TEG对HUVEC中油管形成的影响。VEGF处理的细胞显示HUVEC的成管能力轻度增加。Avastin和FP3（阳性对照）、WEX和TEG显示出对试管形成的剂量依赖性抑制。来自三个独立实验的统计分析描述为*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001.

图2
细胞毒性曲线。(A）TEG（TD-1）及其10种衍生物（TD-2至TD-11）对H1299、U2OS和A549细胞的细胞毒性（附图S1）；TD-10和TD-11在每个细胞系中表现出最显著的细胞毒性。(B）显示了TD-10和TD-11在A549细胞中的剂量依赖性细胞毒性。统计分析描述为*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001.

图3
TEG及其衍生物TD-10和TD-11对HUVEC细胞侵袭能力和成管能力的影响。(A）VEGF处理的细胞侵袭性轻度增加。TEG、TD-10和TD-11处理的细胞显示出对VEGF诱导的侵袭的抑制作用；TD-10和TD-11的抑制作用强于TEG。阿瓦斯丁被用作阳性对照。(B）VEGF用于诱导试管形成。TEG、TD-10和TD-11处理的细胞表现出抑制管形成；TD-10和TD-11的抑制作用强于TEG。阿瓦斯丁被用作阳性对照。统计分析被描述为重要*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001和NS表示无明显变化。

图4
低剂量TD-10和TD-11对A549细胞活性的影响。**（A）**显示了经0.005和0.05%TD-10和TD-11处理的细胞的结晶紫染色照片。(B）在0.005%TD-10和TD-11处理（48小时）的细胞中，对照细胞和处理细胞的细胞周期曲线在G1期表现出轻微的生长停滞，并且缺乏凋亡。(C）三个独立实验的合并数据显示G细胞的剂量依赖性积累₁TD-10和TD-11处理细胞的细胞周期阶段。(D）低剂量TD-10和TD-11处理（48 h）的细胞生长曲线显示，在48 h处理期间，0.005%TD-10和TD-11没有毒性。**（E）**对照、TD-10和TD-11处理（10天）细胞的集落形成效率呈剂量依赖性下降。(F）TD-10和TD-11处理的无毒条件下处理的细胞迁移能力。TD-10和TD-11均抑制细胞迁移。伤口划痕试验的图像如补充图S2a所示。来自三个独立实验的统计分析描述为*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001，且ns=不显著。

图5
TD-10和TD-11（0.005%；48小时）对参与细胞迁移、凋亡和增殖的蛋白质的影响。(**A、 B）**TEG衍生物处理的A549细胞的免疫染色和免疫印迹。记录了参与细胞迁移和EMT的蛋白质（莫特林、MMP2、波形蛋白、VEGF、β-连环蛋白、SMAD2/3）的下调。磷酸化RB和E2F-1、Cyclin D1和CDK4的下调意味着适度抑制细胞增殖和迁移。p53、BCL2、Caspase 9的表达变化轻微，表明缺乏凋亡。(**C、 D）**Mortalin和VEGF ELISA在TD-10和TD-11处理的细胞中均显示下调。统计分析描述为*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001.

图6
体内皮下异种移植模型中使用U343细胞进行肿瘤进展分析。(A）TD-10和TD-11小鼠的肿瘤生长明显延迟。(B）对照组和治疗组小鼠的体重没有任何差异。(C）免疫组织化学显示，与对照组相比，治疗组小鼠的VEGF和CD31表达降低。

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