Higher-Order Inter-chromosomal Hubs Shape 3D Genome Organization in the Nucleus

doi:10.1016/j.cell.2018.05.024

.2018年7月26日；174（3）：744-757.e24。

doi:10.1016/j.cell.2018.05.024。 Epub 2018年6月7日。

细胞核中高阶染色体间枢纽形成3D基因组组织

附属公司

¹美国加州帕萨迪纳加州理工学院生物与生物工程部，邮编：91125。
²美国马萨诸塞大学医学院生物信息学和综合生物学及分子医学项目。
^三美国加州帕萨迪纳加州理工学院生物与生物工程部，邮编：91125；美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095。
⁴科罗拉多公共卫生学院生物统计学和信息学系，美国科罗拉多州奥罗拉市，邮编80045。
⁵波士顿大学生物系，美国马萨诸塞州波士顿02215。
⁶美国纽约州纽约市哥伦比亚大学生物科学系，邮编：10027。
⁷美国加州帕萨迪纳加州理工学院生物与生物工程部，邮编：91125。电子地址：mguttman@caltech.edu。

PMID： 29887377
预防性维修识别码： PMC6548320型
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2018.05.024

细胞核中高阶染色体间枢纽形成3D基因组组织

索菲亚·奎诺多斯等。单元格. 2018.

.2018年7月26日；174（3）：744-757.e24。

doi:10.1016/j.cell.2018.05.024。 Epub 2018年6月7日。

附属公司

¹美国加州帕萨迪纳加州理工学院生物与生物工程部，邮编：91125。
²美国马萨诸塞大学医学院生物信息学和综合生物学及分子医学项目。
^三美国加州帕萨迪纳加州理工学院生物与生物工程部，邮编：91125；美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编90095。
⁴科罗拉多公共卫生学院生物统计学和信息学系，美国科罗拉多州奥罗拉市，邮编80045。
⁵波士顿大学生物系，美国马萨诸塞州波士顿02215。
⁶美国纽约州纽约市哥伦比亚大学生物科学系，邮编：10027。
⁷美国加州帕萨迪纳加州理工学院生物与生物工程部，邮编：91125。电子地址：mguttman@caltech.edu。

PMID： 29887377
预防性维修识别码： PMC6548320型
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2018.05.024

摘要

真核生物基因组被包装成细胞核中的三维结构。目前研究全基因组结构的方法是基于邻近连接。然而，这种方法可能无法检测到已知的结构，例如与核体的相互作用，因为这些DNA区域可能距离太远，无法直接连接。因此，我们对基因组组织的总体理解仍然不完整。在这里，我们通过标记扩展（SPRITE）开发了对相互作用的分离池识别，这是一种能够在全基因组范围内检测细胞核内高阶相互作用的方法。利用SPRITE，我们重述了通过邻近连接确定的已知结构，并确定了跨更远距离发生的其他相互作用，包括围绕核仁和核斑点排列的两个染色体间相互作用中心。我们表明，基因组中有相当一部分显示出相对于这些核体的优先组织。我们的研究结果产生了一个全球模型，根据该模型，核体充当细胞间枢纽，形成细胞核中DNA的整体包装。

关键词：核结构；RNA-DNA相互作用；SPRITE；基因组结构；高阶核结构；多途径互动；核组织；核斑点；核仁。

PubMed免责声明

利益冲突声明

权益声明

S.Q.和M.G.是SPRITE方法临时专利的发明者。

数字

**图1。SPRITE可跨不同分辨率准确绘制已知基因组结构**
（A） SPRITE协议示意图。交叉连接的DNA分裂成96个盘子，并用一个独特的序列（彩色圆圈）标记，然后合并到一根管子。重复此拆分和池过程，并按顺序添加标记。DNA被测序，标签被匹配以生成SPRITE簇。（B-D）小鼠胚胎干细胞中SPRITE（上对角线）和Hi-C（Dixon等人，2012）（下对角线（mESCs）（B）以1 Mb分辨率跨越所有染色体，（C）在2号染色体上以200kb分辨率（以对数刻度显示），以及（D）在40kb的12Mb区域内分辨率。（E） SPRITE和Hi-C在625 kb区域人类GM12878细胞中的比较（Rao等人，2014）25 kb分辨率。CTCF装订（ENCODE）基于图案着色方向。

**图2。SPRITE识别同时发生的高阶相互作用**
（A）显示小鼠A（红色）和B（蓝色）隔室的隔室特征向量第2染色体（顶部）。包含读取映射的单个SPRITE簇（行）至至少3个不同区域（*）（中部）。成对联系图位于200kb分辨率（底部）。（B）多个A隔间相互作用示意图。（C） H3K27ac ChIP-seq信号穿过人类6号染色体上2.46 Mb区域对应于包含55个组蛋白基因的3个TAD（Top）。SPRITE集群包含所有3个TAD（中间）中的读数。25kb分辨率的成对接触图（底部）。（D）高阶相互作用示意图*HIST1公司*基因（绿色）。（E）人类染色体上3个环锚的CTCF基序取向8（顶部）。SPRITE簇覆盖所有3个环锚（中间）。成对25kb分辨率的接触图（底部）。（F）高阶示意图连续循环锚之间的相互作用。

**图3。SPRITE识别大基因组距离和染色体之间的相互作用**
（A）近距离连接方法可识别足够接近的相互作用直接结扎（绿色勾选），但错过那些距离太远而无法结扎的（红色x）。SPRITE识别复合物和测量核分裂产生的不同DNA簇大小。（B） Hi-C观测到的接触频率与不同SPRITE的关系mESCs中相对于线性基因组距离的簇大小。（C）联系人鼠标上特定区域（R1:25-34 Mb）和其他区域之间的频率不同SPRITE簇大小和Hi-C.红色阴影区的2号染色体代表A隔间。（D）互动第页-显示的值大小为2-10的SPRITE集群读取（下对角线）和1001+读取（上对角线）在小鼠染色体12到19之间。（E）的圆形图蓝色显示了两组重要的染色体间相互作用（非活动轮毂）和红色（活动轮毂）。（F）基因密度方框图（左）和RNA聚合酶II在非活性中心区域的占位（右）（蓝色），活动轮毂（红色）或无轮毂（灰色）。

**图4。非活性中心的基因组DNA围绕核仁组织**
（A）使用RNA-DNA SPRITE（顶部）与区域DNA SPRITE接触频率的比较在非活动轮毂中（底部）。（B）用于DNA FISH的探针区域的位置实验。（C）核仁蛋白免疫荧光示例图像（红色）与六对不同的DNA FISH探针（橙色和绿色）和DAPI（蓝色）。（D）重叠核仁蛋白的细胞百分比（距离=0μm），适用于8个不同的探针区域，4个控制区域（灰色）以及在50-155个细胞/区域中测量的4个非活动集线器区域（蓝色）。（E）示例包含不同读取的单个SPRITE群集（行）的染色体10、12、18和19上非活性中心区（蓝色）的组合以1Mb分辨率装箱。（F）两个DNA位点联合作用的比较显微镜测量同一核仁周围的不同染色体（x轴）六对区域的SPRITE共关联频率（y轴）（参见详见图S4F，n=50-64个单元）。

**图5。活动中枢中的基因组DNA围绕核斑点组织**
（A） Malat1 lncRNA定位（黑色）（Engreitz等，2014年）与SPRITE的接触频率相比活动轮毂（红色）。（B）用于DNA FISH的探针区域的位置实验。（C） SC35（红色）联合免疫荧光图像示例六个DNA区域（绿色）和DAPI（蓝色）的DNA FISH甲醛固定电池。箭头：标注到SC35的3D距离。（D）在SC35 0.25μm范围内具有至少1个等位基因的细胞百分比（n=41-90个单元格）。有关进一步定量，请参见图S5E。（E）累计频率活动轮毂（红色）和控制（灰色）区域到SC35的最小3D距离。（F）包含不同读取的单个SPRITE群集（行）示例染色体2、4、5和11上3个活性中心区域的组合。（G）图像不同染色体上接近相同的2个活性中心区域核斑点。

**图6。优先DNA到核仁的距离和核斑点限制了整个基因组组织**
（A）向核仁中心（y轴）或斑点中心喷射接触频率（x轴）用于mES细胞中每个1Mb基因组bin。（B） SPRITE接触频率小鼠11号染色体上的核仁中心（蓝色）或斑点中心（红色）。红色框表示活动的中心区域。（C）向核仁中心（x轴）与DNA FISH与核仁接触频率的比较通过显微镜测量50-155个细胞/区域（y轴）。（D）喷雾器与DNA FISH接触相比，斑点中心（x轴）的接触频率通过显微镜（y轴）测量50-51的核斑点频率单元格/区域。请参见图S6B-D了解更多详细信息。（E） SPRITE接触频率核仁中心（y轴）和着丝粒距离（x轴）（顶部）和SPRITE与散斑中心（y轴）和PolII密度（x轴，ENCODE）接触（底部）。（F）与RNA相比，SPRITE与斑点中枢的接触频率PolII和H3K27ac信号（ENCODE）穿过2号染色体上的一个区域。高度表示（红色，FPKM>10），中度表示（灰色FPKM=2-10），或非活性（蓝色，FPKM=0-2）基因。放大：chr2:31.4-30.0 Mb（左）和chr2:51.7-52.3 Mb（右）。

**图7。核体如何在细胞核中形成整体三维基因组组织的全球模型**
左面板：含有高密度PolII的DNA区域与核斑点，而基因组区域线性接近核糖体DNA或着丝粒区域与核仁相关。这导致了联合同一核体周围的多个DNA区域，以创建染色体间接触。除了基因组区域之外在这些核体周围，其他DNA区域表现出优先性组织，使PolII密度较高的地区更接近核斑点（红色梯度）和PolII水平较低的区域密度更接近核仁（蓝色梯度）。右侧面板：这些总体约束作用决定了细胞核中基因组DNA的总体布局。DNA同一染色体上的区域往往彼此靠近（彩色线）。然而，不同染色体上具有相似性质的区域组织起来围绕着一个核体，彼此之间可以比其他区域更近包含在同一染色体上。

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中的注释

染色体相互作用以核体为中心。
科赫L。科赫L。 Nat Rev基因。2018年8月；19(8):470-471. doi:10.1038/s41576-018-0026-x。 Nat Rev基因。2018 PMID：29884879 没有可用的摘要。
3D交互中心。
宋Y。宋Y。自然化学生物。2018年8月；14(8):745. doi:10.1038/s41589-018-0112-6。自然化学生物。2018 PMID：30018419 没有可用的摘要。
SPRITE绘制3D基因组图。
Rusk N。拉斯克北。自然方法。2018年8月；15(8):572. doi:10.1038/s41592-018-0092-1。自然方法。2018 PMID：30065384 没有可用的摘要。

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1. Branco MR，Pombo A.间期染色体区域的混合表明在易位和转录相关关联中的作用。《公共科学图书馆·生物》。2006;4:780–788.-项目管理咨询公司-公共医学
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[5] Brown JM、Green J、Das Neves RP、Wallace HAC、Smith AJH、Hughes J、Gray N、Taylor S、Wood WG、Higgs DR等。活性基因之间的关联发生在核斑点处，并受染色质环境的调节。细胞生物学杂志。2008;182:1083–1097.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Brown JM、Green J、Das Neves RP、Wallace HAC、Smith AJH、Hughes J、Gray N、Taylor S、Wood WG、Higgs DR等。活性基因之间的关联发生在核斑点处，并受染色质环境的调节。细胞生物学杂志。2008;182:1083–1097.-项目管理咨询公司-公共医学

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[8] Darrow EM、Huntley MH、Dudchenko O、Stamenova EK、Durand NC、Sun Z、Huang SC、Sanborn AL、Machol I、Shamim M等。人类非活性X染色体上DXZ4的缺失会改变高阶基因组结构。美国国家科学院院刊2016；113:E4504–12。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Decker CJ、Parker R.P体和应激颗粒：在翻译和mRNA降解控制中的可能作用。冷泉Harb Perspect生物。2012;4-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Decker CJ、Parker R.P体和应激颗粒：在翻译和mRNA降解控制中的可能作用。冷泉Harb Perspect生物。2012;4-项目管理咨询公司-公共医学

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