H3 ubiquitination by NEDD4 regulates H3 acetylation and tumorigenesis

doi:10.1038/ncomms14799

.2017年3月16日8:14799。

doi:10.1038/ncomms14799。

NEDD4的H3泛素化调节H3乙酰化和肿瘤发生

西安张^1 2 三, 李斌奎², 阿卜杜勒·侯赛因·雷扎扬², 徐晓红², 周平秋^1 2, 金国祥^1 2, 费汉^1 2 三, Bo-Syong Pan公司^1 2, 王池云^1 2, 杰龙^1 2, 张安美（Anmei Zhang）^1 2, 黃志揚^4 5, 蔡富仁^6 7, 长海仔^5 8, 克里斯托弗·洛戈提斯⁹, 林惠宽^{1 2 三 4 5}

附属公司

¹美国北卡罗来纳州温斯顿萨勒姆市医学中心大道威克森林医学院癌症生物学系，邮编：27157。
²美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心分子和细胞肿瘤学系，邮编77030。
^三位于美国德克萨斯州休斯顿市休斯顿市的德克萨斯大学生物医学研究生院，邮编77030。
⁴中国医科大学基础医学研究生院，台湾台中404。
⁵亚洲大学生物技术系，台湾台中41354。
⁶中国医科大学中医学院，台湾台中40402。
⁷台湾台中40402中国医科大学医院医学遗传学、儿科和医学研究部。
⁸中国医科大学附属医院分子医学中心，台湾台中40402。
⁹美国德克萨斯州休斯顿市德州大学安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤系，邮编77030。

PMID： 28300060
预防性维修识别码： PMC5357315
内政部： 10.1038/编码14799

NEDD4的H3泛素化调节H3乙酰化和肿瘤发生

张娴等。国家公社. 2017.

.2017年3月16日8:14799。

doi:10.1038/ncomms14799。

作者

西安张^1 2 三, 李斌奎², 阿卜杜勒·侯赛因·雷扎扬², 徐晓红², 周平秋^1 2, 金国祥^1 2, 费汉^1 2 三, Bo-Syong Pan公司^1 2, 王池云^1 2, 杰龙^1 2, 张安美（Anmei Zhang）^1 2, 黃志揚^4 5, 蔡富仁^6 7, 蔡昌海^5 8, 克里斯托弗·洛戈提斯⁹, 林惠宽^{1 2 三 4 5}

附属公司

¹美国北卡罗来纳州温斯顿萨勒姆市医学中心大道威克森林医学院癌症生物学系，邮编：27157。
²美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心分子和细胞肿瘤学系，邮编77030。
^三位于美国德克萨斯州休斯顿市休斯顿市的德克萨斯大学生物医学研究生院，邮编77030。
⁴中国医科大学基础医学研究生院，台湾台中404。
⁵亚洲大学生物技术系，台湾台中41354。
⁶中国医科大学中医学院，台湾台中40402。
⁷台湾台中40402中国医科大学医院医学遗传学、儿科和医学研究部。
⁸中国医科大学附属医院分子医学中心，台湾台中40402。
⁹美国德克萨斯州休斯顿市德州大学安德森癌症中心泌尿生殖医学肿瘤系，邮编77030。

PMID： 28300060
预防性维修识别码： PMC5357315
内政部： 10.1038/ncomms14799

摘要

在各种生理线索下组蛋白修饰的动态变化在基因转录和癌症中起着重要作用。识别对癌症发展至关重要的新组蛋白标记尤为重要。在这里，我们表明，E3泛素连接酶NEDD4以葡萄糖依赖的方式在赖氨酸23/36/37残基上泛素化组蛋白H3，它专门招募组蛋白乙酰转移酶GCN5进行随后的H3乙酰化。染色质免疫沉淀的全基因组分析和测序显示，NEDD4在转录起始位点和增强子区域调节葡萄糖诱导的H3 K9乙酰化。对ChIP-seq和微阵列数据集的综合分析也揭示了NEDD4在转录激活和H3 K9乙酰化反应中的一致作用。在功能上，我们表明NEDD4介导的H3泛素化通过转录激活IL1α、IL1β和GCLM，对肿瘤球体的形成很重要。总之，我们的研究通过诱导NEDD4依赖的H3泛素化揭示了葡萄糖诱导的转录组重编程和癌症中的表观遗传调控的机制。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

**图1。NEDD4泛素化物H3在葡萄糖刺激下。**
(一)各种大规模定量蛋白质组学研究中确定的H3泛素化位点概述。(b条)葡萄糖剥夺可消除H3泛素化。293T细胞转染his-ubiquitin质粒（his-Ab）36 h，不同应激处理4 h后体内泛素化测定以获得H3泛素化（详见实验程序）。(**c（c）**)补充葡萄糖恢复H3泛素化。293T细胞用他的泛素质粒转染36小时，然后葡萄糖饥饿4小时，并在指定时间内添加葡萄糖（详见实验程序）体内泛素化分析。(d日)H3泛素化E3连接酶的筛选。用his-ubiquitin质粒和各种E3连接酶构建物转染293T细胞体内泛素化测定。(**e（电子）**)NEDD4 E3连接酶死亡突变体（CS突变体）未能触发H3泛素化。将his-ubiquitin质粒和WT NEDD4或NEDD4 CS突变体转染293T细胞体内泛素化分析。(**（f）**)NEDD4基因敲除消除了H3的泛素化。将his-ubiquitin质粒转染对照组和NEDD4敲除293T细胞体内泛素化分析。(克)NEDD4泛素化H3在体外.体外对重组NEDD4和组蛋白八聚体进行泛素化分析（详见实验程序）。然后使用抗H3抗体通过免疫印迹法评估反应产物。H3单体和双体泛素化预测分子量为～25kDa和～33kDa。S.E.和L.E.分别是短曝光时间和长曝光时间的缩写。(小时)NEDD4敲除可消除葡萄糖诱导的H3泛素化。Hep3B细胞在免疫沉淀法检测内源性泛素化蛋白之前，将葡萄糖饥饿4h，再加回葡萄糖2h（详见实验程序）。然后通过western blotting观察H3泛素化。(我)葡萄糖的添加恢复了NEDD4过度表达诱导的H3泛素化。293T细胞转染his-ubiquitin和NEDD4质粒36 h，然后葡萄糖饥饿4 h，再加回葡萄糖指定次数体内泛素化分析。(j个)NEDD4触发H3的单泛素化。如前所示，用Flag-H3、HA-NEDD4、His-Unb WT和His-Un K0转染293T细胞体内泛素化分析。(k个)在Y43和Y585葡萄糖诱导NEDD4磷酸化。用葡萄糖处理转染WT或Y43/585F NEDD4质粒的293T细胞并收获IP。(我)H3泛素化需要NEDD4磷酸化。收集转染WT、Y43585F或Y43/585E NEDD4质粒的293T细胞体内泛素化分析。

**图2。H3 K9/K14乙酰化需要葡萄糖诱导的NEDD4泛素化H3。**
(一)NEDD4敲除消除了葡萄糖诱导的H3 K9、K14、K27和K56乙酰化。对照组和NEDD4敲低的Hep3B细胞在全细胞提取用于western blot分析之前，将葡萄糖饥饿4 h，并添加葡萄糖3 h（详细信息请参见实验程序）。A.E.，酸萃取。(b条)H3.3敲低消除了H3 K9、K14、K27和K56的乙酰化。对对照组和H3.3敲低的Hep3B细胞进行western blot分析。(**c（c）**)H3 K23R和K36/37R突变体消除了葡萄糖诱导的H3泛素化。表达不同Flag-H3.3结构的Hep3B细胞在染色质分馏分析之前，将葡萄糖饥饿4小时，并添加回葡萄糖2小时。泛素水平标准化为输入(n个=5，平均值±标准误差）。NS，非特异性带。(d日)H3 K23和K36/37R突变体消除了NEDD4过度表达诱导的H3泛素化。293T细胞转染his-ubiquitin、NEDD4质粒和各种Flag-H3.3构建物36 h后体内泛素化分析。泛素水平归一化为输入。(**e（电子）**,**（f）**)H3 K23/36/37R是H3 K9/K14乙酰化的缺陷。WT或K23/36/37R Flag-H3.3在Hep3B细胞中稳定表达，免疫沉淀用于western blot分析。(克)用葡萄糖处理转染WT、Y43/585E或Y43/5850F突变体的NEDD4敲低Hep3B细胞，并采集细胞进行western blot分析。

**图3。在TSS和增强子处葡萄糖诱导的H3 K9乙酰化需要NEDD4。**
NEDD4敲除损害了TSS和增强子区域葡萄糖诱导的全基因组H3 K9乙酰化。对照组和NEDD4敲除Hep3B细胞在添加葡萄糖备份3小时前后进行ChIP-seq检测。TSS显示全球H3 K9ac谱(一)，葡萄糖处理和NEDD4敲除条件下TSS处具有差异H3 K9ac峰值的基因的文氏图(b条,**c（c）**)和已知增强器的全球H3 K9ac配置文件(d日). 详见实验步骤。

**图4。H3泛素化调节转录并招募GCN5进行H3乙酰化。**
(一–**c（c）**)NEDD4在NEDD4靶基因的TSS处调节H3 K9ac。所示为TSS处差异表达或差异H3 K9ac基因的文氏图。GSEA用于评估微阵列衍生基因列表中NEDD4敲除细胞TSS中H3K9ac表达下调的基因的分布情况，该基因列表的排序为T型-测试或折叠变化。(d日)微阵列数据集顶部和底部基因列表的热图视图。对对照组和NEDD4敲低Hep3B细胞的总RNA进行微阵列分析。(**e（电子）**)NEDD4基因敲除导致IL1α、IL1β和GCLM表达受损。用qPCR分析对照组和NEDD4敲低Hep3B细胞的mRNA水平(n个=3，平均值±标准误差）。(**（f）**)葡萄糖诱导IL1α、IL1β和GCLM。在qPCR分析之前，Hep3B细胞缺糖4h，补充葡萄糖6h(n个=3，平均值±标准误差）。(克)ChIP-seq H3 K9ac信号的UCSC基因组浏览器视图*IL1B级*基因。(小时)NEDD4基因敲除导致IL1αIL1β和GCLM基因TSS处H3 K9ac受损。使用抗H3 K9ac抗体对对照和NEDD4敲低Hep3B细胞进行ChIP-qPCR(n个=3，平均值±标准误差）。(我)葡萄糖在IL1αIL1β和GCLM基因的TSS处诱导H3 K9ac。在使用抗H3 K9ac抗体进行ChIP-qPCR分析之前，Hep3B细胞被葡萄糖饥饿4 h，并补充葡萄糖6 h(n个=3，平均值±s.e.m）。(j个)NEDD4敲除受损葡萄糖诱导聚合酶II（pol II）在TSS的结合*IL1A级*和*IL1B级*基因。在使用抗pol II抗体进行ChIP-qPCR分析之前，将对照组和NEDD4敲低的Hep3B细胞进行葡萄糖饥饿4 h和补充葡萄糖6 h(n个=3，平均值±标准误差）。所有星号（*）代表*P（P）*<0.05，使用学生的T型-测试。

**图5。H3泛素化专门招募GCN5进行H3乙酰化。**
(一)H3.3敲除降低IL1α、IL1β和GCLM的表达。用qPCR分析对照组和H3.3敲低Hep3B细胞的mRNA水平(n个=3，平均值±标准误差）。(b条)H3泛素缺乏损害IL1α、IL1β和GCLM的表达。用qPCR分析载体H3.3 WT和H3.3 K23/36/37R突变恢复的H3.3敲除Hep3B细胞中的mRNA水平(n个=3，平均值±标准误差）。(**c（c）**)GCN5被预测为NEDD4靶基因的潜在调节因子之一。图4d中微阵列数据集中的前5000个上调基因被包括在内，以使用iRegulon软件预测潜在的调控因子。详见实验步骤。(d日)GCN5基因敲除导致IL1α、IL1β和GCLM表达受损。用qPCR分析对照细胞和GCN5敲除细胞的mRNA水平(n个=3，平均值±标准误差）。(**e（电子）**)GCN5敲除消除了葡萄糖诱导的H3 K9、K14、K27和K56乙酰化。对照组和GCN5敲低的Hep3B细胞在全细胞提取用于western blot分析之前，将葡萄糖饥饿4 h，并添加回葡萄糖2 h。(**（f）**,克)NEDD4基因敲除削弱了GCN5和H3.3之间的相互作用。将Hep3B细胞中转染的Flag-H3.3或Flag-GCN5进行免疫沉淀，通过western blotting分析其共免疫沉淀。(小时)H3泛素缺乏损害GCN5和H3.3之间的相互作用。用Flag-H3.3 WT或K23/36/37R转染Hep3B细胞36 h，然后葡萄糖饥饿4 h，加回葡萄糖2 h。然后用抗Flag抗体和随后的western blot分析对细胞进行共免疫沉淀分析。(我)GCN5和泛素化H3形成复合物体内如图所示，用Flag-GCN5和His-Ub转染.293T细胞。简单地说，用RIPA缓冲液中全细胞提取物的Flag抗体通过第一个IP进行连续纯化。然后通过缓冲液A从抗体/珠中释放免疫沉淀物，然后体内内源性H3泛素化测定。ChIP-qPCR数据均以相对于5%输入的相对富集度表示，应乘以0.05以计算实际富集百分比。所有星号（*）代表*P（P）*<0.05，使用学生的T型-测试。

**图6。H3泛素化是肿瘤球体形成和肿瘤植入所必需的。**
(一)对照组与NEDD4敲低Hep3B细胞相比，肿瘤相关基因集丰富。KEGG途径基因集富集(*P（P）*<0.05,q个<0.25（对于探索性研究）在对照组或NEDD4敲除组中分别显示为橙色或蓝色圆圈。带有重叠基因的基因集由绿线连接。圆和线的权重分别与基因集中的基因数和基因集之间的重叠基因数成正比。详见实验步骤。(b条)在TCGA肝癌外显子表达数据集中，NEDD4表达与NEDD4靶基因相关。详见实验步骤。(**c（c）**–**（f）**)需要NEDD4、H3.3和H3泛素化*在体外*肿瘤球体形成。通过以下方法分析NEDD4敲除、H3.3敲除或H3.3 WT或K23/36/37R恢复的Hep3B细胞*在体外*肿瘤成球实验（详见实验步骤）。比例尺，300μm长(**c（c）**). 数据表示为三个生物重复的平均数±s.e.m(克,小时)维持Aldh需要NEDD4和H3泛素化⁺细胞数量。对照组和NEDD4敲除或H3 WT或K23/36/37R恢复的Hep3B细胞进行Aldh酶活性染色，并用流式细胞仪进行分析。数据表示为三个生物复制品±s.e.m.的平均百分比。有关详细信息，请参阅实验程序。(我–k个)NEDD4击倒降低体内Du145细胞的肿瘤植入频率。显示肿瘤图像、肿瘤发病率和肿瘤大小，以肿瘤的平均体积表示((*L（左）*×*W公司*×*W公司*)/2） ±标准误差。n个=每组9只，排除无肿瘤的死亡小鼠。(我–n个)K23/36/37R突变减少体内Du145细胞的肿瘤植入频率。显示肿瘤图像、肿瘤发病率和肿瘤大小，以肿瘤的平均体积表示((*L（左）*×*W公司*×*W公司*)/2） ±s.e.m.详见实验程序。所有星号（*）代表*P（P）*<0.05，使用学生的T型-测试。

**图7。IL1α/IL1β和ROS稳态对肿瘤成球能力至关重要。**
(一)同时消除了IL1α和IL1β的中和作用*在体外*肿瘤球体形成。在接种Hep3B细胞后的第1天和第4天，向培养基中添加抗IL1α（1:200）和抗IL1β（1:200在体外肿瘤成球试验。数据以三个生物重复的平均数量±s.e.m表示。详见补充图7a和实验程序。(b条)IL1β和NAC联合治疗挽救了NEDD4敲除的缺陷*在体外*肿瘤球体形成。对照组和NEDD4敲低Hep3B细胞用重组IL1β和/或NAC（0.5 mM）处理*在体外*肿瘤成球试验。数据表示为三个生物复制品的平均数±标准偏差。详见补充图7b和实验程序。(**c（c）**,d日)NEDD4和H3泛素化是维持细胞ROS所必需的。DCFDA对对照组和NEDD4敲除组或H3.3 WT或K23/36/37R恢复的Hep3B细胞进行ROS染色，并进行流式细胞术分析。数据显示为三个生物复制品±s.e.m.的平均DCFDA信号。有关详细信息，请参阅实验程序。(**e（电子）**)NEDD4敲除细胞中GSH水平降低。收集对照组和NEDD4敲除Hep3B细胞，并通过比色酶反应测定GSH水平。数据表示为三个生物复制品±标准偏差的平均值。有关详细信息，请参阅实验程序。(**（f）**)通过NEDD4和随后GCN5介导的H3乙酰化建立葡萄糖诱导的H3单-泛素化模型，该模型通过基因转录激活调节肿瘤球体形成和肿瘤植入，例如*IL1A、IL1B*和*GCLM公司*.N-tail代表组蛋白H3的N-末端尾部。所有星号（*）代表*P（P）*<0.05，使用学生的T型-测试。

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