Differences in the rare variant spectrum among human populations

doi:10.1371/journal.pgen.1006581

.2017年2月1日；13（2）：e1006581。

doi:10.1371/journal.pgen.1006581。 eCollection 2017年2月。

人类罕见变异谱的差异

伊恩·马西森¹, 大卫·雷奇^1 2 三

附属机构

¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院遗传学系。
²美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院和哈佛大学博德学院。
^三美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院霍华德·休斯医学院。

PMID： 28146552
预防性维修识别码：项目经理5310914
内政部： 10.1371/journal.pgen.1006581

人类罕见变异谱的差异

伊恩·马西森等。公共科学图书馆-基因. 2017.

.2017年2月1日；13（2）：e1006581。

doi:10.1371/journal.pgen.1006581。 eCollection 2017年2月。

作者

伊恩·马西森¹, 大卫·雷奇^1 2 三

附属机构

¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院遗传学系。
²美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院和哈佛大学博德学院。
^三美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院霍华德·休斯医学院。

PMID： 28146552
预防性维修识别码：下午5点310914分
内政部： 10.1371/journal.pgen.1006581

摘要

突变在基因组和种群中发生的频率相差悬殊，导致了分离多态性谱的差异。在这里，我们研究代表所有主要世界人口的人类基因组样本中罕见变异谱的变异。我们发现至少有两种不同的变异特征。一个与先前报道的特征一致的特征是，来自西欧亚大陆和南亚的人的TCC>TTC突变率增加，这可能与甲基化鸟嘌呤脱氨引起的损伤率或修复效率的差异有关。我们描述了这种特征的地理范围，并表明它在古代人类的基因组中可以检测到，但在古代人类中无法检测到。第二个特征是某些美洲土著居民的私人特征，集中在CpG遗址。我们表明，这一特征并非由CpG突变率的差异所驱动，而是由于高度突变的CpG位点更有可能在人群中发生多重独立突变，并且这种突变的谱对最近的人口统计学高度敏感。这两种效应都极大地影响了人类群体中罕见变异的频谱，在使用突变时钟推断人口统计学时应考虑到这两种影响。

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提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。签名1和签名2的分布和特征*（f）*₂变体。**
A类：这两个签名的因子系数，按区域着色的300个单独样本。B类：面板因子荷载的地理表示A类颜色越深表示负载越高。C类：根据96个可能类别中的每个类别的突变强度表征特征。条形图根据人类参考基因组中每个三核苷酸的频率进行缩放。下面显示了COSMIC数据库中相关性最高的签名，以供比较。

**图2。1000个基因组中的特征1和2。**
A类：比例*（f）*₂和*（f）*_三每1000个基因组个体的特征1变异体（此处定义为TCT>T、TCC>T、CCC>T和ACC>T），按种群划分。B类：比例*（f）*₂和*（f）*_三每1000个基因组个体的特征码2（此处定义为NCG>T，对于任何N）中的变异，按种群划分（排除五个外围样本）。

**图3。突变签名中的转录链偏倚。**
我们绘制了比率的对数*（f）*₂发生在未转录链与转录链上的突变。因此，正值表示C>T突变比G>a突变在未转录（即编码）链上更常见。括号中的P值分别是区域间差异的方差分析P值和i）亚欧大陆西部和其他地区（不包括南亚）**ii）**11例具有高特征2突变率的美国样本和C&D的其他区域。A类：特征1突变的过诱导双链偏倚的箱线图（TCT>T、TCC>T、CCC>T和ACC>T）。未显示极值（0.48）的一个样本（S_Mayan-2）。B类：群体水平意味着构成特征1的每个突变。**C、 D类**：作为A&B，但用于签名2。我们分离出11个具有高特征2突变率的美国样本。

**图4。签名对基因组特征的依赖性。**
**A、 B类**：对保护的依赖性，以B类统计（0=最低B类统计的；最高保护）。A类：签名比例对比1（f）₂西欧亚大陆和其他人口（不包括南亚）之间的突变。B类：签名比例对比2（f）₂11个比例最高的美国样本和所有其他样本之间的突变。**C、 D类**：作为A&B，但显示出对1kb容器中计算的重组率十分位的依赖性。

**图5。签名2中的差异可以用人口统计学来解释。**
A类：不同区域的特征2中的变体比例，等位基因计数为1到15。B类：签名2中的变体比例*（f）*₂x轴上的变体，以及y轴上每个基因组的所有变体。SGDP面板B中的样品在不同的管道中处理，显示为三角形。C类：50个单倍型在标准（即恒定群体规模）合并下重复突变的模拟等位基因频谱，以及在指数增长合并下的单一和重复突变（0.04中为100倍N个_{e（电子）}代）。y轴按恒定大小情况下单个突变的预期频率进行缩放（即1/n）。插入树显示了获得的系谱示例-左侧为恒定大小，右侧为指数增长。来自200000棵独立树的结果。D类：模拟不同频率的CpG位点突变比例，假设所有突变中15%为CpG，10%为重复突变。与进行比较A类.

**图6。签名详情1。**
A：签名1中的变体比例*（f）*₂x轴上的变体，以及y轴上每个基因组的所有变体。面板B中的样本在不同的管道中处理，如三角形所示。B：特征1中作为衍生等位基因计数函数的突变比例为1-30。C：签名1，更正为对古代DNA损伤鲁棒（方法），用于*（f）*₂SGDP中的变异和五个高覆盖率古代基因组。实线显示5–95%的引导分位数。

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