Structural decoding of netrin-4 reveals a regulatory function towards mature basement membranes

doi:10.1038/ncomms13515

.2016年11月30日：7:13515。

doi:10.1038/ncomms13515。

netrin-4的结构解码揭示了对成熟基底膜的调节作用

附属公司

¹科隆大学医学院牙科研究和口腔肌肉骨骼生物学研究所，Joseph-Stelzmann-Strasse 52，Cologne 50931，Germany。
²科隆大学医学院生物化学中心，科隆，Joseph-Stelzmann-Strasse 52，科隆50931，德国。
^三阿尔伯塔RNA研究训练所，加拿大阿尔伯塔省T1K 3M4，Lethbridge大学路4401号，Lethbridge大学化学与生物化学系。
⁴英国伯明翰大学生物科学学院，Edgbaston B15 2TT。
⁵加拿大温尼伯R3T 2N2马尼托巴大学化学系。
⁶凋亡、癌症和发展实验室，Equipe labellisée‘La Ligue’，LabEx DEVweCAN，Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon，INSERM U1052-CNRS UMR5286，Universityéde Leon，Centre Léon Bérard，Lyon 69008，France。
⁷德国慕尼黑应用科学大学应用组织工程与再生医学中心，德国慕尼尼黑D-80335，Lothstrasse 34。
⁸实验外科和再生医学实验室-ExperiMed，德国慕尼黑大学临床中心外科，Nussbaumstrasse 20，慕尼黑D-80336。
⁹德国慕尼黑D-80539 Geschwister-Scholl-Platz 1纳米科学中心-CeNS。
¹⁰苏黎世大学医院产科细胞和组织工程实验室，Schmelzbergstr。12，苏黎世8091，瑞士。
¹¹英国诺维奇NR4 7TJ诺维奇研究园东英吉利大学生物科学学院。
¹²英国诺维奇NR4 7TJ诺维奇研究园东英吉利大学诺维奇医学院。
¹³美国新泽西州皮斯卡塔韦罗伯特·伍德·约翰逊医学院病理学系，邮编：08854。
¹⁴德国马格德堡大学医院皮肤科，马格德伯格39120。
¹⁵德国波恩53105，波恩大学皮肤病学和变态反应学系实验皮肤病学实验室。
¹⁶科隆大学皮肤病学和性病学系，科隆50931，德国。
¹⁷伯尔尼大学解剖学研究所，Baltzerstrasse 2，伯尔尼3000，瑞士。
¹⁸德国科隆体育大学分子和细胞运动医学系心血管研究与运动医学研究所，科隆50933，德国。

PMID： 27901020
预防性维修识别码：项目经理5141367
内政部： 10.1038/ncomms13515

netrin-4的结构解码揭示了对成熟基底膜的调节作用

拉斐尔·鲁滕等。国家公社. 2016.

.2016年11月30日：7:13515。

doi:10.1038/ncomms13515。

附属公司

¹科隆大学医学院牙科研究和口腔肌肉骨骼生物学研究所，Joseph-Stelzmann-Strasse 52，Cologne 50931，Germany。
²科隆大学医学院生物化学中心，科隆，Joseph-Stelzmann-Strasse 52，科隆50931，德国。
^三阿尔伯塔RNA研究训练所，加拿大阿尔伯塔省T1K 3M4，Lethbridge大学路4401号，Lethbridge大学化学与生物化学系。
⁴英国伯明翰大学生物科学学院，Edgbaston B15 2TT。
⁵加拿大温尼伯R3T 2N2曼尼托巴大学化学系。
⁶凋亡、癌症和发展实验室，Equipe labellisée‘La Ligue’，LabEx DEVweCAN，Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon，INSERM U1052-CNRS UMR5286，Universityéde Leon，Centre Léon Bérard，Lyon 69008，France。
⁷德国慕尼黑应用科学大学应用组织工程与再生医学中心，德国慕尼尼黑D-80335，Lothstrasse 34。
⁸实验外科和再生医学实验室-ExperiMed，德国慕尼黑大学临床中心外科，Nussbaumstrasse 20，慕尼黑D-80336。
⁹纳米科学中心，德国慕尼黑D-80539，Geschwister Scholl Platz 1。
¹⁰苏黎世大学医院产科细胞和组织工程实验室，Schmelzbergstr。12，苏黎世8091，瑞士。
¹¹英国诺维奇NR4 7TJ诺维奇研究园东英吉利大学生物科学学院。
¹²英国诺里奇NR4 7TJ诺里奇研究园东英吉利大学诺里奇医学院。
¹³美国新泽西州皮斯卡塔韦罗伯特·伍德·约翰逊医学院病理学系，邮编：08854。
¹⁴德国马格德堡大学医院皮肤科，马格德伯格39120。
¹⁵德国波恩53105，波恩大学皮肤病学和变态反应学系实验皮肤病学实验室。
¹⁶科隆大学皮肤病学和性病学系，科隆50931，德国。
¹⁷瑞士伯尔尼3000伯尔尼Baltzerstrasse 2伯尔尼大学解剖研究所。
¹⁸德国科隆体育大学分子和细胞运动医学系心血管研究与运动医学研究所，德国科隆50933。

PMID： 27901020
预防性维修识别码：项目经理5141367
内政部： 10.1038/ncomms13515

摘要

内特林是层粘连蛋白相关分子的家族，被提议在神经系统发育或血管系统建立过程中充当指导线索。通过与受体DCC和UNC5s的相互作用，netrin-1的这一点得到了明确证明。然而，主要基于与netrin-1的同源性，netrin-4还被认为通过与netrin1受体的相互作用在神经元生长和发育/病理性血管生成中发挥作用。在这里，我们展示了netrin-4的高分辨率结构，与netrin-1相比，它具有独特的特征，并且表明它不与任何已知的netrin-1受体直接结合。我们发现，netrin-4通过与层粘连蛋白γ1链的高亲和力结合破坏层粘连蛋白质网络和基底膜（BMs）。我们假设，这种层粘连蛋白相关功能对于之前描述的促进轴突生长和血管生成的作用至关重要。我们的研究揭示了netrin-4是一种非酶细胞外基质蛋白，可以积极破坏已有的骨髓。

PubMed免责声明

数字

**图1。Net4的总体结构。**
(一)在“开放面”方向查看的Net4-ΔC带状模型。域LN（teal）、LE1（orange）、LE2（洋红色）和LE3-3¹/₂（绿色）相应地着色。N-连接的聚糖被画成红色棒状，二硫键被画成黄色棒状，钙离子被画成一个红色球体。(b条)二级结构图。区域LN和LE中的二硫连接性由黄色虚线表示，可见的N-连接聚糖由带有Asn残基N的绿色恒星表示⁵⁶，N个¹⁶³和N³⁵³突出显示。β链被描述为箭头，α螺旋被描述为圆柱体，每个螺旋都标有第一个和最后一个残基。各个回路段以不同的颜色代码显示。(**c（c）**)域LE1和LN之间的接口。KAPG图案在溶液中是自由的，在结构中不可见。(d日)域LE1和LN之间的辅助接口。循环d日亚结构域LE1的Cys307和Cys329之间的片段与结构域LN的N-末端和环S5-H3接触。(**e（电子）**)站点1处Net1（海洋；PDB 4OVE）和DCC（橙色；PDB 4 URT）的复合体，其相互作用残基以完全不透明度显示，与Net4（绿色）取代Net1的复合体相同。(**（f）**)站点2处Net1（海洋）和DCC（橙色；PDB 4URT）的复合体，其相互作用残基以完全不透明度显示，与Net4（绿色）取代Net的复合体相同。(克)站点1处Net1（海洋）和新生素（粉红色；PDB 4PLN）的复合体，其相互作用残基显示为完全不透明度，与Net4（绿色）取代Net1的复合体相同。与DCC-Net1复合物的位点1类似，Net4的F441（红色）从疏水囊中阻断新生素的Met959。Net4的L456（红色）再次与绑定伙伴冲突。(小时)Net1（海洋）与新基因（粉红色）在位点2复合。注意Net1（左）的新生素结合位点（用方框表示）和Net4（右）上相应位点的表面电荷的差异。

**图2。Net4和Net1与netrin受体和层粘连蛋白的结合比较。**
(一)DCC、新生素和UNC5B与Net4（红色）和Net1（绿色）的生物层干涉结合动力学分析。AHC传感器涂有Fc嵌合蛋白。两种奈特林的50 nM样品显示了缔合（从0到300秒）和离解（从300到600秒）相。(b条)Net4-FL-γ1LN-LEa1-4络合物的SAXS模型是通过首先计算Net4-ΔC-γ1LN-LEa1-4-络合物的模型（补充图5d），然后添加LE和球状结构域C生成的。该模型强调了N末端球状结构区在相互作用中的作用。实验收集的SAXS数据和模型推导的SAXS-数据之间的一致性见补充表1。(**c（c）**)Net4-ΔC-γ1LN-LEa1-4的旋转阴影电子显微镜图像清楚地显示了通过球状畴介导的1:1络合物。(d日)不同Net4突变体与标记γ1LN-LEa1-4的微尺度热泳结合分析。缺乏netrin特定C域的Net4绑定（Net4-ΔC）。全长Net4（Net4-FL）的装订。Net4突变体（Net4-ΔC）的结合分析^ΔKAPGA)其中特定循环b条删除LE1中的（KAPGA）。结合Net4突变体（Net4-ΔC^{E195A、R199A、ΔKAPGA}). 误差线，s.d(n个=3个独立的技术复制品）。K_D类值显示在图表中（n.b.，无绑定）。(**e（电子）**,**（f）**)Net4（绿色）中的层粘连表位与Net1（海洋）中的等效位置相比。注释循环b条Net4的LE1与LN域有广泛的接触区域，KAPGA基序（以棒状符号表示）非常灵活。(克)Net4、Net1和netrin-3的序列比对显示层粘连蛋白结合区。(小时)Net4和Net1与固定化层粘连蛋白γ1（γ1LN-LEa1-4）的固相结合研究。误差条，s.d(n个=3个独立的技术复制品）。比例尺(**c（c）**)100纳米。

**图3。Net4破坏预先存在的层粘连蛋白网络。**
(一)人层粘连蛋白β1（β1LN-LEa1-4）、小鼠层粘连素γ1（γ1LN-LEa1-4^{E195A，R199A}关于描述层粘连蛋白111聚合分析的实验方案，请参见补充图7a。颗粒（P）和上清液部分（S）的SDS-PAGE分析。显示层粘连蛋白链（箭头）和重组蛋白（星形）的位置。(b条)显示了三个独立聚合实验的密度分析和球团分数的百分比。（平均值±标准差。；n个=3; *****P（P）*<0.00006（ctrl vsβ1LN-LEa1-4，Net4-ΔC和Net4-△C^{E195A，R199A})和****P（P）*=0.0004（ctrl vsγ1LN-LEa1-4）；ns，不显著）。(**c（c）**)有关方法程序，请参见补充图7b。所得组分（层粘连蛋白聚合上清液（S）、添加不同蛋白质（S+）和聚合物（P+）后的上清液）通过SDS-PAGE分离，然后进行考马斯亮蓝染色。不同的层粘连蛋白链被彩色标记（α1（黄色）、β1（绿色）和γ1（蓝色）），添加的重组蛋白用星号表示。(d日)通过至少三个独立实验（平均值±标准差。；n个=3; *****P（P）*=0.00005). (**e（电子）**)使用分析尺寸排除色谱法（顶部）分析α1（黄色）、β1（绿色）和γ1（蓝色）以及MBP-Net4-ΔC（红色）单蛋白的N末端层粘连蛋白片段（LN-LEa1-4）。层粘连蛋白片段γ1LN-LEa1-4（γ1）与MBP-Net4-ΔC复合物的SEC剖面图（绿色，中间）。SEC（底部）分析了配合物[α1-β1-γ1（蓝色）和α1-β1-γ1+MBP-Net4-ΔC（红色）]，发现MBP-Net4-ΔC能够破坏α1-β-1-γ1配合物。星号表示复合物中的单个蛋白质。(**（f）**)用原子力显微镜分析经Net4-ΔC或层粘连蛋白结合突变体Net4-ΔC处理的聚合Matrigel基质^{E195A，R199A}. (克)描述通过层粘连蛋白β1（β1LN-LEa1-4）、层粘连蛋白质γ1（γ1LN-LEa1-4）、小鼠Net4-ΔC和层粘连素结合突变小鼠Net4-△C抑制层粘连肽聚合的模型^{E195A，R199A}但不能通过鼠标Net1（Net1-ΔC）。预先存在的层粘连蛋白网络只能通过Net4溶解。误差线，s.d(n个=3个独立的技术复制品）。

**图4。Net4阻断层粘连蛋白在细胞表面的组装。**
(一)在未处理（ctrl）、Net4-FL-和Net4-FL内^{E195A，R199A}-经处理（摩尔浓度是层粘连蛋白的28倍）的雪旺细胞细胞外基质组装试验对BM成分胶原IV（Col-IV，绿色）和层粘连素111（Lmγ1，红色）进行染色。对细胞进行DAPI反染色（蓝色）。(b条)相对于DAPI信号显示染色强度[每个细胞（左）的相对Lmγ1强度和每个细胞（右）的相对Col-IV强度]（平均值±s.d。；n个=5; *****P（P）*<0.00001; ns，不显著）。误差线，s.d(n个＝5个独立的细胞培养物）。(**c（c）**)Net4-FL和Net4-FL的浓度依赖效应^{E195A，R199A}通过测量每个细胞（左）的相对Lmγ1强度和每个细胞（右）的相对Col-IV强度，显示BM形成。Net4蛋白与BM成分层粘连蛋白111、IV型胶原和巢蛋白-1一起添加，与层粘连蛋白质111的摩尔比增加（0.4、1.8、7、28倍过量）。比例尺(一)200微米。*P（P）*数值通过单向方差分析计算，然后使用Holm-Sidak方法进行两两比较。方差分析，方差分析。

**图5。Net4以层粘连蛋白依赖的方式诱导神经突起生长。**
(一)描述嗅球（OB）外植体分析程序的图表。(b条)未经处理的（ctrl）、层粘连蛋白γ1（γ1LN-LEa1-4）-、Net4（Net4-ΔC）-、与层粘连素γ1（Net4-△C+γ1LN-LEa1-4^{E195A，R199A})-处理过的OB外植体。(**c（c）**)OB外植体的统计分析（平均值±s.e.m。；n个=19; *****P（P）*<0.0001，ns，不显著）。误差线，s.e.m(n个=19个独立细胞培养）。*P（P）*值，双面t吨-测试。比例尺，200μm(b条).

**图6。Net4对血管生成的作用依赖于Net4/层粘连蛋白的相互作用。**
(一)Net4-ΔC突变体对管状结构抑制的分析^E195A型，净值4-ΔC^199A兰特和净值4-ΔC^ΔKAPGA)层粘连蛋白γ1结合受损（蛋白质浓度：1μM）。通过确定细胞簇连接的数量（管数）对管形成进行统计分析（平均值±s.d。；n个=3; ****P（P）*=0.0007）（右）。误差线，s.d(n个=3个独立的细胞培养）。(b条)阻断Net4-ΔC通过等摩尔添加γ1LN-LEa1-4（1μM，Net4-ΔC与γ1LN-LEa1-4的摩尔比为1:1）来抑制试管的形成。层粘连蛋白片段γ1LN-LEa1-4与与层粘连素结合的Net4竞争（平均值±标准差。；n个=3; **P（P）*=0.035; ns，不显著）。误差线，s.d(n个=3个独立的细胞培养）。(**c（c）**)用Net4-ΔC（1μM）处理VEGF-A诱导的嵌入I型胶原的HDMEC球状发芽。发芽事件分析（ns，不显著）。(d日)未经处理和Net4-FL-或Net4-FL共培养内皮细胞和血管周围样细胞的试管形成分析^{E195A，R199A}-处理培养物（30 nM）。显示了CD31染色的代表性图像。管子长度（mm/mm²)通过CD31染色定量（平均值±标准差。；n个=5; *****P（P）*<0.00005). (**e（电子）**)来自对照组（ctrl）、Net4-FL和Net4-FL的Col-IV、Lmγ1和CD31染色管的Apotome图像^{E195A，R199A}显示治疗。误差线，s.d(n个=3, (一–**c（c）**);n个=5, (d日,**e（电子）**)独立的细胞培养物）。*P（P）*值，双面t吨-测试。比例尺，100μm(一–d日); 50微米(**e（电子）**).

**图7。层粘连蛋白聚合物对维持毛细血管网络和肿瘤进展至关重要。**
(一)通过注射未经处理（ctrl）、Net4-FL-和Net4-FL的FITC-右旋糖酐来可视化毛细血管^{E195A，R199A}-48小时后处理CAM。48小时后测定不同蛋白处理（左）的血管化面积（见方法部分）（平均值±标准差。；n个=5; *****P（P）*<0.0001). 误差线，s.d(n个=5个独立的细胞培养）。(b条)未经处理（ctrl）、Net4-FL-和Net4-FL的H&E染色^{E195A，R199A}-48小时后处理的CAM。红色线条和红色箭头表示毛细血管密度（毛细血管用C标记）。(**c（c）**)显示肿瘤治疗方案的图表。(d日)每日用1μM对照蛋白（小鼠血清白蛋白，左）、Net4-FL（中）、Net4-FL治疗的黑色素瘤的宏观图像^{E195A，R199A}（右）。(**e（电子）**)Net4-FL和层粘连蛋白γ1结合突变体Net4-FL治疗黑色素瘤的研究进展^{E195A，R199A}（平均值±标准差。；n个=5; *****P（P）*<0.0001). 误差线，s.d(n个=5只动物，雌性C57BL/6）。*P（P）*值，双面t吨-测试。比例尺，100μm(一); 20微米(b条); 和5毫米(d日).

**图8。Net4对层粘连蛋白网络破裂的影响及其对血管形成的影响。**
(一)图表显示了Net4 FL内的血管直径分布（左）^{E195A，R199A}-治疗的CAM（蓝色方块）和Net4-FL组（红色三角形）。模型显示了CAM内形成的常见毛细血管层次结构。数字表示共同建立的层次结构中不同血管的大小（中间）。该表显示了Net4-FL中不同层次血管的直径^{E195A，R199A}-（蓝色）和Net4-FL-处理（红色）实验（右侧）（n.p.，不存在）。(b条)Net4-FL的超微结构分析^{E195A，R199A}-（蓝色）和Net4-FL处理的（红色）CAM使用透射电子显微镜。图像显示毛细血管内皮被血管周细胞包围。显示内皮E，显示PVC。电子显微镜图像突出显示内皮和PVC之间的血管基底膜（vBM、红色箭头（中间）和红色星号（底部）），周围有vBM层。(**c（c）**)Net4对毛细血管细胞类型（内皮细胞（内皮细胞）和周细胞（周细胞））和vBM.比例尺的影响模型(b条)，2μm（顶部）；1μm（中间）；0.5μm（底部）。

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1. Kennedy T.E.、Serafini T.、de la Torre J.R.和Tessier-Lavigne M.Netrins是胚胎脊髓连合轴突的扩散性趋化因子。细胞78425-435（1994）。-公共医学
1. Koch M.等人…netrin家族的一个新成员beta-netrin与层粘连蛋白的β链具有同源性：鉴定、表达和功能表征。《细胞生物学杂志》。151, 221–234 (2000).-项目管理咨询公司-公共医学
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1. Nakashiba T.、Nishimura S.、Ikeda T.和Itohara S.网蛋白-G亚家族成员的互补表达和轴突生长活性。机械。Dev.111，47-60（2002）。-公共医学

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[2] Ishii N.、Wadsworth W.G.、Stern B.D.、Culotti J.G.和Hedgecock E.M.UNC-6是一种层粘连蛋白相关蛋白，指导秀丽隐杆线虫的细胞和轴突迁移。《神经元》9，873–881（1992）。-公共医学

[3] Kennedy T.E.、Serafini T.、de la Torre J.R.和Tessier-Lavigne M.Netrins是胚胎脊髓连合轴突的扩散性趋化因子。细胞78425-435（1994）。-公共医学

[4] Kennedy T.E.、Serafini T.、de la Torre J.R.和Tessier-Lavigne M.Netrins是胚胎脊髓连合轴突的扩散性趋化因子。细胞78425-435（1994）。-公共医学

[5] Koch M.等人…netrin家族的一个新成员beta-netrin与层粘连蛋白的β链具有同源性：鉴定、表达和功能表征。《细胞生物学杂志》。151, 221–234 (2000).-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Koch M.等人…netrin家族的一个新成员beta-netrin与层粘连蛋白的β链具有同源性：鉴定、表达和功能表征。《细胞生物学杂志》。151, 221–234 (2000).-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Nakashiba T.等人…Netrin-G1：一种新型糖基磷脂酰肌醇连接的哺乳动物Netrin，其功能与经典netrins不同。《神经科学杂志》20，6540–6550（2000）。-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Nakashiba T.等人…Netrin-G1：一种新型糖基磷脂酰肌醇连接的哺乳动物Netrin，其功能与经典netrins不同。《神经科学杂志》20，6540–6550（2000）。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Nakashiba T.、Nishimura S.、Ikeda T.和Itohara S.网蛋白-G亚家族成员的互补表达和轴突生长活性。机械。Dev.111，47-60（2002）。-公共医学

[10] Nakashiba T.、Nishimura S.、Ikeda T.和Itohara S.网蛋白-G亚家族成员的互补表达和轴突生长活性。机械。Dev.111，47-60（2002）。-公共医学

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