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.2016年9月29日；11（9）：e0164074。
doi:10.1371/journal.pone.0164074。 2016年eCollection。

基因组分析显示1976年费城军团病爆发株和其他ST36菌株之间存在新的多样性

杰弗里·莫坎特 1, 沙塔维亚·S·莫里森 1, Heta P Desai公司 1, 布莱恩·H·拉斐尔 1, 乔纳斯·M·温切尔 1
附属公司

基因组分析显示1976年费城军团病爆发株和其他ST36菌株之间存在新的多样性

杰弗里·莫坎特等人。 公共科学图书馆一号. .

摘要

1976年在费城举行的宾夕法尼亚退伍军人大会上，军团病（LD）大规模爆发，嗜肺军团菌首次被认为是严重且可能致命的肺炎的病因。随后对四株临床分离菌的调查和回收，开创了军团菌流行病学和科学研究领域。只有一个原始分离物“Philadelphia-1”被广泛分布或广泛研究。在这里，我们描述了从该调查中恢复的所有费城LD菌株的全基因组测序（WGS）、完整组装和比较分析，以及共享费城序列类型（ST36）的嗜肺杆菌分离株。分析表明，1976年疫情是由同一遗传谱系内的多个血清组1菌株引起的，这些菌株由一个主动动员的、与巴黎嗜肺杆菌共享的自我复制的外显子组和两个大的、水平传递的基因组位点以及其他多态性所区分。我们还发现了一个完全无关联的ST36菌株，该菌株与历史上的费城分离株具有显著的遗传相似性。这种类似的菌株意味着存在潜在的克隆种群，并表明在解释爆发相关菌株之间的系统发育关系时，考虑流行病学背景可能具有重要意义。其他广泛的档案研究确定了费城分离株与一例非退伍军人的“布罗德街肺炎”病例相关，并对1976年的疫情提供了新的历史和遗传学见解。这项回顾性分析强调了完全组装的WGS数据在军团菌爆发调查中的实用性，强调了长读测序和序列类型匹配的基因组数据集提高了分辨率。

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数字

图1
图1。全基因组特征和基于核心SNP的系统发育分析L（左）.嗜肺菌本研究中对菌株进行了测序。
（A）所有测序菌株的基因组特征显示为橙色条、绿色条和红色堆叠条，分别代表基因组大小、核心基因（2828个基因）和核心外的辅助基因。（B）基于所有基因组中11356个核心SNP的最大似然树。费城支线被勾勒出来，也被扩大了，因此支线在插图中没有按比例缩放。蓝色和绿色阴影框分别突出显示已确认（-O）和潜在（-P）疫情隔离对。分支长度单位（“树状尺度”）以每个位点的核苷酸替换为单位。
图2
图2。BRIG分析图比较了当前研究中分析的所有基因组的核苷酸含量。
如图例所示，临床分离株以红色显示，而环境分离株以蓝色显示。从最内环开始：第一个黑环，L（左）.嗜肺菌str.Phildadelphia-4用作参考；第二黑环，G+C含量；第三个多色环，GC偏斜；黑条，在外部黑条上识别并标记的位点；浅蓝色环1至11分别表示E1-P、E2-N、E3-N、E4-N、E6-N、E7-O、E8-O、E9-O、E10-P和E11-U；红色环1到11分别表示C1-S、C2-S、C3-O、C4-S、C5-P、C6-S、C7-O、C8-S、C9-S、C10-S和C11-O；外紫色环L（左）.嗜肺菌巴黎街；外部黑色环/条突出显示感兴趣的区域，例如，L-1是位点1，L-2是位点2，VGR-2是可变基因组区域2，等等。
图3
图3。pP36-Ph可移动遗传元件。
染色体整合元件的核苷酸和结构比较L（左）.嗜肺菌费城和巴黎菌株，以及潜在的上位体形式。pP36-Ph的基因预测基于NCBI上发现的当前菌株Paris注释。上位体的内蓝圈代表G+C含量。水平的实心灰色条代表相同的保守序列，而细的垂直黑线或实心黑色区域代表基因组之间的核苷酸差异（SNP）。实心灰色区域之间的细水平黑线表示序列中的间隙或缺失。pP36-Ph整合在染色体中的核苷酸边界显示在序列上方（相对于Philadelphia-1和Paris菌株），以及相邻基因。双锯齿线表示未显示的其他内部序列。
图4
图4。Mauve全基因组比对L（左）.嗜肺菌费城支系内的菌株。
ProgressiveMauve用于比较费城历史的完整组合序列军团菌菌株和分离物E1-P。在基因组中共享共同颜色的成对LCB（局部共线块）的最小重量设置为100，否则，程序使用方法中描述的默认参数运行。显示了一般的分支组织，以及~40-kb pP36-Ph和~45-kb pLP45元素的身份和位置。图1显示了费城支系的一般扩展组织，因此系统发育距离没有按比例计算。
图5
图5。NCBI Philadelphia-1菌株参考序列和所有历史CDC Philadelia分离株之间的选定遗传差异。
实心灰色条带和垂直和水平黑线分别表示保守序列、核苷酸SNP和序列间隙，如图3所示。电位的核苷酸边界rtxA公司和mompS公司在与NCBI Philadelphia-1菌株参考序列相关的序列表示中，分别给出了约10203和约1032 bp的缺失。顶部窗格中的蓝色箭头表示全长rtxA公司在Philadelphia-1、-2、-3和-4菌株中发现的基因。底部窗格中的蓝色箭头表示串联mompS公司在NCBI菌株Philadelphia-1参考序列中未鉴定的旁系同源物。
图6
图6。可变基因组区域1和2（VGR-1和-2）L（左）.嗜肺菌费城菌株和其他ST36基因组。
（A）VGR-1型A类在Philadelphia-1菌株（CDC）和另外22个ST36菌株中的19个菌株中保守，包括菌株C2-S、C3-O、C4-S、C5-P、C6-S、C7-O、C8-S、C9-S、C10-S、C11-O、E3-N、E4-N、E5-N、E6-N、E7-O、E8-O、E9-O、E10-P、E11-U以及L（左）.嗜肺性str.LPE509和一株sg12菌株（ATCC 43290），而VGR-1B类在Philadelphia-2、-3、-4、E1-P、C1-S和Paris菌株中保守。（B）VGR-2型A类在费城1号菌株（CDC）和22个额外的ST36菌株中的21个菌株中是保守的，包括C1-S、C2-S、C3-O、C4-S、C5-P、C6-S、C7-O、C8-S、C9-S、C10-S、C11-O、E2-N、E3-N、E4-N、E5-N、E6-N、E7-O、E8-O、E9-O、E10-P和E11-U，而VGR-2B类在Philadelphia-2、-3、-4、E1-P和Paris菌株中保守。实心灰色条带、垂直和水平黑线分别代表保守序列、SNP和序列间隙，如图3所示。序列上方的蓝色或绿色实心矩形描绘了VGR的边界。核苷酸边界和相邻基因（红色）与这些描述下的基因组相关。
图7
图7。基于胶蛋白的重组分析和系统发育树重建。
通过Gubbins算法和软件包确定代表潜在水平基因转移事件的SNP密度升高区域，并在原始多序列比对中屏蔽，然后使用kSNP v3识别核心SNP，详见方法。所示的最大似然树是使用RAxML v8和307核心非重组SNP构建的，具有1000个自举。红色区块代表多个菌株中保守的SNP密度升高区域，蓝色区块代表仅在单个菌株中发现的SNP浓度升高区域。L（左）.嗜肺菌str.Philadelphia-4被用作参考/外组，VGR-1和-2被标记。Gubbins是使用默认参数运行的。具有480个非重组SNP的Gubbins生成树也表现出类似的拓扑结构。
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赠款和资金

这项研究部分得到了高级分子检测办公室（CDC）提供的资金支持。