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.2016年6月20:7:11914。
doi:10.1038/ncomms11914。

KRT14是膀胱基底细胞的一个亚群，在再生和肿瘤发生中起关键作用

乔治·帕帕福蒂乌 1, Varvara Paraskevopoulou公司 1, 埃利尼·瓦西拉基 1, Zoi Kanaki先生 1, 尼古拉·帕沙利迪斯 2, 阿波斯托洛斯·克里纳基斯 1
附属公司

KRT14是膀胱基底细胞的一个亚群，在再生和肿瘤发生中起关键作用

乔治·帕帕福蒂奥等。 国家公社. .

摘要

尿路上皮是一种排列在泌尿道中的特殊上皮。它由三种不同的细胞类型组成，即基底细胞、中间细胞和浅层细胞，它们排列在相对不同的细胞层中。正常情况下，它处于静止状态，受伤后会快速再生，但再生过程尚未完全了解。尽管一些报告表明存在祖细胞，但它们的身份和确切的拓扑结构，以及它们在组织再生和致癌等关键过程中的作用尚未阐明。在这里，我们显示，以角蛋白14表达为特征的少量基底细胞亚群具有自我更新能力，并在自然和损伤诱导的再生过程中产生所有类型的尿路上皮细胞。此外，这些细胞代表了尿路上皮癌的起源细胞。我们的研究结果支持了基底部祖细胞在尿路上皮同型化中具有重要作用的假说。

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数字

图1
图1。KRT14数量的动态变化销售时点情报系统细胞在正常发育和组织损伤后修复。
(一)E16.5、P5、Pw8和Pw52膀胱上针对KRT14的免疫荧光（IF）。(b)KRT14的量化销售时点情报系统处于不同发育阶段的细胞。百分比为三只小鼠的平均值，E16.5、P5、Pw8和Pw52的细胞总数分别为1426、1669、2213和1703。(c（c）)注射CPP前和注射CPP后24小时，8周龄小鼠膀胱上的IF对抗KRT14和Ki67。(d日)KRT14的量化销售时点情报系统CPP注射后6、18、24、48、120和240小时的细胞。(e（电子）)CPP注射后上述时间点尿路上皮细胞增殖的定量。(（f）)KRT14增殖的量化销售时点情报系统和KRT14负尿路上皮细胞在CPP诱导的损伤和修复中的作用。中的数字b,d日和e（电子）表示为尿路上皮细胞总数±s.e.m.数的平均百分比（f）是KRT14的百分比平均值销售时点情报系统或KRT14否定单元格±标准偏差b,d日,e（电子）和（f），使用学生的t吨-测试和样品数量P（P）值分别见正文、表1和补充表1和2。对于b,d日和e（电子），还使用Kruskal–Wallis试验进行了多重比较P（P）值分别为0.0007、<0.0001和0.0001。虚线代表基底膜。比例尺，50μm。N/T，未处理。
图2
图2。14韩元销售时点情报系统在正常组织转换和化学损伤期间，细胞产生所有尿路上皮细胞系。
(一)的目标战略Krt14号机组带有CreERT2/Neo磁带的轨迹。(b)KRT14的永久标签+通过注射8周龄的td番茄转基因激活基底尿路上皮细胞Krt14号机组CreERT2/+；26兰特td番茄/+小鼠连续5天服用三苯氧胺，2天后牺牲。(c（c）)膀胱的切片Krt14号机组CreERT2/+；26兰特td番茄/+小鼠遭受一轮或五轮CPP诱导的损伤并完全恢复。红色箭头指向番茄销售时点情报系统/KRT5型负/低/KRT20公司否定中间细胞。(d日)番茄百分比图销售时点情报系统基础（KRT5销售时点情报系统)，中间（KRT5否定KRT20公司否定)和luminal（KRT20销售时点情报系统)注射他莫昔芬、未经CPP处理的膀胱细胞Krt14号机组CreERT2/+；26兰特td番茄/+老鼠或来自Krt14号机组CreERT2/+；26兰特td番茄/+小鼠经过1～5轮CPP诱导的损伤并完全恢复。数字是百分比±标准偏差的平均值。使用学生的t吨-测试和样品数量P（P）值见表2*P（P）<0.05; **P（P）<0.01. 还使用Kruskal–Wallis检验进行了多次比较P（P）番茄的值分别为0.0107、0.0014和0.0005销售时点情报系统基础（KRT5销售时点情报系统)，中间（KRT5否定KRT20公司否定)和管腔（KRT20销售时点情报系统)细胞群。(e（电子）)第节，共节Krt14号机组CreERT2/+；26年td番茄/+在E16.5时用三苯氧胺处理过的小鼠膀胱，随后在P5时处死，没有受伤，或(（f）)普华永道8公司经历了一轮CPP诱导的损伤和完全康复后。(克)膀胱的截面14韩元CreERT2/+；26兰特td番茄/+小鼠在10个月大时死亡，没有受伤。除了胚胎标签(e（电子）,（f）)其余小鼠在8周龄时注射他莫昔芬。虚线代表基底膜。比例尺，100μm。N/T，未处理。
图3
图3。韩元5销售时点情报系统CPP损伤后，细胞产生伞状细胞。
(一)Krt5膀胱切片CreERT2公司/+;26兰特td番茄/+有或没有CPP诱导的单轮损伤和完全恢复的小鼠。小鼠在8周龄时注射三苯氧胺。虚线代表基底膜。比例尺，100μm。(b)番茄百分比图销售时点情报系统基础（KRT5销售时点情报系统)，中间（KRT5否定KRT20公司否定)和管腔（KRT20销售时点情报系统)三苯氧胺处理的Krt5膀胱细胞CreERT2公司/+;26年td番茄/+小鼠，无论是非CPP治疗的还是在单轮CPP诱导的损伤和完全恢复后。数字是百分比的平均值±标准误差b，使用学生的t吨-测试和样品数量P（P）值见补充表3**P（P）<0.01. N/T，未处理。
图4
图4。KRT14型销售时点情报系统细胞支持生长离体膀胱组织外植体培养。
(一)注射他莫昔芬的尿路上皮外植体培养Krt14号机组CreERT2型/+;26兰特td番茄/+第1、2、4和6天龄的8周龄小鼠。在最后一次注射三苯氧胺后2天获取组织并进行培养。(b)KRT14和Ki67染色显示外植体6天的生长一. (c（c）)注射他莫昔芬的8周龄婴儿组织的尿路上皮外植体培养Krt14号机组CreERT2公司/+;26兰特DTR公司/+或Krt14号机组CreERT2公司/+小鼠，在白喉毒素（DT）存在或不存在下培养。在培养基中加入四羟基三苯氧胺（4OHT），持续12小时，以确保完全的转基因重组。(d日)IF对抗KRT14和Ki67的实验性膀胱(Krt14号机组CreERT2公司/+;26兰特td番茄/+)和控制(Krt14号机组CreERT2型/+)小鼠用CPP激发并注射DT。比例尺，1 mm(一,c（c）); 100微米(b,d日).
图5
图5。14韩元销售时点情报系统细胞显示增加在体外克隆能力。
(a）番茄否定（汤姆否定)和番茄销售时点情报系统（汤姆销售时点情报系统)使用Becton Dickinson FACS Aria IIu细胞分选仪对来自注射他莫西芬的8周龄小鼠的细胞进行FACS分选，番茄阳性，并在Matrigel培养。显示了11天的培养物。(b)汤姆的高倍放大销售时点情报系统球体来自一. (c（c）)Tom的球形成型效率销售时点情报系统(9.21±0.61%,n个=10）和汤姆否定(0.56±0.09%,n个=10）尿路上皮细胞一. (d日)IF对阵Matrigel-grown Tom的KRT5和KRT14销售时点情报系统指示分层的球体。(e（电子）)passed（P1）Tom的成球效率销售时点情报系统(50.88±2.37%,n个=10）和汤姆否定(16.04±0.94%,n个=9）从Matrigel培养物中获得的尿路上皮细胞一。对于c（c）和e（电子），使用学生的t吨-测试**P（P）<0.0001. 比例尺表示1毫米英寸一和100μm英寸b和d日.
图6
图6。活性Wnt/β-catenin信号通路对KRT14是必要的销售时点情报系统细胞增殖和损伤后膀胱修复。
(一)体内250 mg kg的处理−1吲哚美辛降低CPP诱导的增殖（8.47±2.05%，而车用对照组为35.74±7.3%）和KRT14销售时点情报系统细胞数（伤后24小时；车辆处理控制中，从20.17±0.43%到10.04±1.45%）。数据是四只载体或五只吲哚美辛治疗小鼠的百分比±s.e.m的平均值。计数的细胞总数分别为5108和9947。(b)在存在（421.6±10.8）或不存在（705±48.4）100μM吲哚美辛的情况下培养的膀胱总人口的Matrigel上进行克隆形成分析。数据是五种独立文化的平均值。(c（c）)膀胱外植体培养中吲哚美辛浓度增加。(d日)用50（56.1±2.7%）和200μM吲哚美辛（39.3±6.9%）处理的3天外植体的Axin 2转录物水平（定量PCR数据）绘制为来自载体处理的外植体的Axin2水平的百分比。(e（电子）)用表达扰乱（167.38±7.14，n个=8）或抗β-连环蛋白（β-cat）shRNA（96.86±9.49，n个=7). (（f）)在表达抗β-连环蛋白（β-cat）shRNA的原代膀胱细胞的2周总Matrigel培养物中，β-catenin的表达水平（10.86±1.48%）绘制为表达杂乱shRNA的初代膀胱细胞Matrigel培养物中β-cat水平的百分比。所有数据均为平均值±s.e.m一,b和e（电子），使用学生的t吨-测试和*P（P）<0.05; **P（P）<0.01. 星星表示膀胱腔。
图7
图7。14韩元销售时点情报系统细胞是膀胱癌的起源细胞。
(一)IF作用于未经治疗的对照8个月大小鼠的膀胱。(b)广泛性癌就地（CIS）在一只6个月大的小鼠膀胱中，用BBN治疗4个月，显示出显著的KRT14销售时点情报系统细胞数量扩张，KRT14和KRT5广泛共存。(c（c）)用BBN治疗6个月的8月龄小鼠膀胱浸润性尿路上皮癌（UC），显示KRT14和KRT5广泛共存。(d日-我)Krt14号机组CreERT2公司/+;26兰特td番茄/+BBN治疗前用三苯氧胺治疗小鼠4次(d日,（f）)或6个月(e（电子）,克-我)显示不同的组织学异常和细胞角蛋白。星星表示膀胱腔。比例尺，100μm。
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