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.2016年4月20日6:24618。
doi:10.1038/srep24618。

低氧诱导因子脯氨酰羟化酶1（PHD1）缺乏促进小鼠肝脏脂肪变性和肝脏特异性胰岛素抵抗

阿曼丁·托马斯 1 2, 伊丽莎·贝莱迪 1 2, 朱迪思·阿伦·维斯纽斯基 三 4 5, Gerard C van der Zon公司 6, 帕特里克·利维 1 2, 卡琳·克莱门特 三 4 5, Jean-Louis Pepin女士 1 2, 黛安·戈丁·里布特 1 2, 布鲁诺·吉加斯 6 7
附属公司

缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶1（PHD1）缺乏促进小鼠肝脂肪变性和肝特异性胰岛素抵抗

阿曼丁·托马斯等。 科学代表. .

摘要

肥胖与局部组织缺氧和代谢组织中低氧诱导因子1α（HIF-1α）升高有关。脯氨酸羟化酶（PHD）在调节HIF-α亚型稳定性中起着重要作用。在本研究中，我们研究了全身PHD1基因（Egln2）失活对小鼠代谢稳态的影响。在基线检查时，与年龄匹配的野生型（WT）小鼠相比，PHD1-/-小鼠表现出较高的白色脂肪组织（WAT）质量，尽管体重较低，并且胰岛素敏感性和糖耐量受损。当喂食合成低脂饮食时，与WT小鼠相比，PHD1-/-小鼠也表现出更高的体重增加和WAT质量，以及葡萄糖不耐受和全身胰岛素抵抗。PHD1缺乏导致糖酵解基因表达、脂肪生成蛋白ACC和FAS、肝脏脂肪变性和肝脏特异性胰岛素抵抗增加。此外，PHD1-/-小鼠的肝脏中炎症基因标记物也增加，但WAT或骨骼肌中没有增加。正如预期的那样，高脂肪饮食（HFD）促进了WT小鼠的肥胖、肝脂肪变性、组织特异性炎症和全身胰岛素抵抗，但这些饮食诱导的代谢改变在PHD1-/-小鼠中没有加剧。总之，PHD1缺乏可促进肝脏脂肪变性和肝脏特异性胰岛素抵抗，但不会加重HFD对代谢稳态的有害影响。

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数字

图1
图1。PHD1缺乏导致标准喂养小鼠的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。
体重(A类)在12周龄的WT（开放栏）和PHD1−/−（黑栏）小鼠的标准饮食中，在牺牲时测量肝脏、附睾白色脂肪组织（eWAT）和皮下白色脂肪组织的重量(B). 每日食物摄入量(C)监测时间为5周。空腹血浆甘油三酯(D类)，总胆固醇(E类)，葡萄糖(F类)和胰岛素(G公司)在6小时未喂食的小鼠和HOMA-IR中测定水平(H（H）)已计算。在6小时未喂食的小鼠中进行腹膜内葡萄糖耐量试验（ipGTT，2 g/kg总体重）。在指定的时间点测量血糖水平(我)计算葡萄糖漂移曲线的AUC，作为全身糖耐量的替代物(J型). 在15分钟时测量ipGTT期间的血浆胰岛素水平(K（K）). 在4小时未喂养的小鼠中进行了腹腔内胰岛素耐受试验（0.5 U/kg总体重）。在指定的时间点测量血糖水平(L（左）)计算葡萄糖漂移曲线的AUC作为全身胰岛素敏感性的替代物(M（M）). 数据为平均值±SEM（WT为n=7；对于PHD1−/−，n=13）。#p<0.05与WT小鼠。
图2
图2。PHD1缺乏可促进体重增加和胰岛素抵抗，但不会加重高脂肪饮食诱导的代谢改变。
给WT（开条）和PHD1−/−（黑条）小鼠喂食低脂（LFD，10%脂肪）或高脂（HFD，45%脂肪）饮食12周。在整个实验期间监测体重(A类). 饮食开始时体重的Delta（Δ）变化(B)、肝脏、附睾（eWAT）和皮下（scWAT）白色脂肪组织和骨骼（Sk.）肌肉的重量(C)在第12周献祭后测量。平均每日食物摄入量(D类)记录时间为12周。第12周，血浆甘油三酯(E类)，总胆固醇(F类)，葡萄糖(G公司)和胰岛素水平(H（H）)在6小时未喂食的小鼠和HOMA-IR中测量(我)已计算。在第11周对6小时未喂养的小鼠进行腹腔内GTT（2 g/kg总体重）。在指定的时间点测量血糖水平(J型)，并计算葡萄糖漂移曲线的曲线下面积（AUC），作为葡萄糖耐受性的测量(K（K）). 在15分钟时测量ipGTT期间的血浆胰岛素水平(L（左）). 数据为平均值±SEM（LFD-WT的n=4；LFD-PHD1−/−的n=7；对于HFD-WT，n=5；对于HFD-PHD1−/−，n=7）*p<0.05与喂食LFD的小鼠，#p<0.05与WT小鼠。
图3
图3。PHD1缺乏导致全身和肝脏特异性胰岛素抵抗。
在低脂饮食（LFD，正方形）或高脂饮食（HFD，圆形）11周后，对6小时未喂食的WT（开放符号/条）和PHD−/−（黑色符号/条状）小鼠进行腹腔内ITT（0.5 U/kg总体重）。在指定的时间点测量血糖水平(A类)并计算葡萄糖漂移曲线的AUC作为胰岛素抵抗的测量值(B). 在单独的实验中，在注射胰岛素15分钟后处死小鼠，并通过Western blot研究肝脏、eWAT和骨骼肌（Sk.M）中的组织特异性胰岛素信号。代表性斑点如所示(C、 E、G). 进行密度定量，结果表示为相对于WT-LFD小鼠的折叠变化(D、 F、H). 数据为平均值±SEM（LFD-WT的n=4；LFD-PHD1−/−的n=7；对于HFD-WT，n=5；对于HFD-PHD1−/−，n=7）*p<0.05与LFD小鼠，#p<0.05与WT小鼠。
图4
图4。PHD1缺乏可促进肝脏脂肪变性。
对低脂（LFD）或高脂（HFD）饮食的WT（开放栏）和PHD−/−（黑栏）小鼠的肝脏进行取样(A类)12周后。肝胆固醇(B)和甘油三酯（TG，C)测定含量。肝TG合成调控关键基因的mRNA表达(斯雷布1：SREBP-1c；阿卡卡：ACC1；Fasn基因：FAS；第1页：SCD1），胆固醇合成(Srebf2系列：SREBP2；嗯2：HMGCoA合成酶；Hmgcr公司：HMGCoA还原酶）和脂肪酸氧化(Ppara公司：PPARα；预测值k4：PDK4；Cpt1a型：CPT-1α；Acox1型：酰基辅酶A氧化酶1）通过RT-qPCR测定(D类). Western blot检测肝ACC和FAS蛋白表达。代表性印迹如所示(E类). 通过密度分析量化总蛋白表达，并表示为相对于WT-LFD小鼠的折叠变化(F、 G公司). HSP90用于内部看家蛋白表达。肝糖酵解关键基因的mRNA表达；Slc2a1：GLUT1公司; Slc2a2，GLUT2公司; 盖普，GAPDH公司; Eno1、，烯醇化酶; Pklr公司，PK）和炎症（I；Emr1：F4/80；Vsig4：VSIG4；Tnfa：肿瘤坏死因子α; 第6页：IL6）通过RT-qPCR测定。所有RT-qPCR结果都是相对于看家基因RPLP0以倍数变化的形式表达的与WT-LFD小鼠。数据为平均值±SEM（LFD-WT的n=4；LFD-PHD1−/−的n=7；对于HFD-WT，n=5；对于HFD-PHD1−/−，n=7）*p<0.05与LFD小鼠，#p<0.05与WT小鼠。
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