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.2016年4月22日；352(6284):474-7.
doi:10.1126/science.aac8624。 Epub 2016年3月3日。

父母相关的成人罕见基因敲除对健康和人口的影响

Vagheesh M Narasimhan先生 1, 凯伦·A·亨特 2, 丹·梅森 三, 克里斯托弗·贝克 4, 康拉德·J·卡尔琴斯基 5, 迈克尔·巴恩斯 6, 安东尼·巴内特 7, 克里斯·贝迪斯 8, 斯里坎思·贝拉里 9, 尼古拉斯·A·博克特 2, 克里斯蒂娜·乔尔达 10, 克里斯托弗·格里菲思 2, 海明威 11, 贾志龙 6, M安·凯利 12, 哈吉拉·卡瓦加 6, 蒙科勒克 5, 谢恩·麦卡锡 1, 罗西·麦克伊坎 三, 安妮·奥唐奈尔·卢里亚 5, 肯尼思·佩根 4, 君士坦丁堡 2, 埃蒙·谢里登 三, 劳拉·索斯盖特 2, 路易斯T恤 12, 马克·托马斯 1, 薛雅丽 1, 迈克尔·施纳勒·莱文 10, 佩特科·M·佩特科夫 4, 克里斯·泰勒-史密斯 1, 伊蒙·马赫 13, 理查德·特伦巴斯 14, 丹尼尔·麦克阿瑟 5, 约翰·赖特 三, 德宾 15, David A van鞋跟 16
附属公司

父母相关的成人罕见基因敲除对健康和人口的影响

Vagheesh M Narasimhan先生等。 科学类. .

摘要

检测活生物体内的完整基因敲除可以了解基因功能。我们对3222名具有高度亲缘关系的巴基斯坦血统的英国成年人的外显子进行了测序，在781个基因中发现了1111个预测功能丧失（敲除）的稀有变异纯合子基因型。我们观察到纯合子敲除基因型比我们预期的少13.7%，这意味着每个成年人的平均隐性致死功能丧失（LOF）变异量为1.6。当基因数据与个人的终身健康记录相关联时，我们观察到基因敲除与临床咨询或处方率之间没有显著关系。在这个数据集中，我们确定了一位健康的PRDM9基因敲除母亲，并对她、她的孩子和对照个体进行了阶段性基因组测序。我们的结果表明，减数分裂重组位点远离PRDM9依赖的热点。因此，自然LOF变异体提供了基本遗传位点的信息，并在人类中证明了PRDM9冗余。

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数字

图1
图1。rhLOF变体的发现和注释
(A类)英国巴基斯坦遗产受试者的纯合子片段数量和长度，以及1000个基因组项目欧洲个体（CEPH犹他州居民，祖先来自北欧和西欧；CEU）。(B类)3222名个体的自合子和rhLOF。由纯合基因组分数（X轴，显示值为0.00到0.12）装箱的个体数（左Y轴，蓝色列），以及每个个体的rhLOF基因型平均数（右Y轴，橙色圆圈）。(C类)通过等位基因频率、杂合子或纯合子基因型、预测的蛋白质结果以及是否预测基因的全部或部分GENCODE Basic转录物的LOF变体分布。
图2
图2。rhLOF变异体的群体遗传分析
(A类)自体合区每单位长度LOF变异体数（LOF A）与非自体合区预期变异体率（LOF NA）的比较显示rhLOF受到抑制（t检验）。对同义（Syn）变体的类似分析表明没有显著差异。(B类)观察16708个罕见LOF变异体（橙色圆圈）中纯合子基因型的变异体数量与同义变异体的频率匹配亚抽样（蓝色小提琴图）。(C类)单个个体平均携带的隐性致死量的量化。当前研究中rhLOF变异体的直接子抽样估计（橙色圆圈）；将婴儿死亡率与当前和已发布数据中估计的纯合子相关联的流行病学估计（蓝圈）；直接估计从大哈特人谱系（绿色圆圈）。95%置信区间为黑色条。(D类)与CEU人群相比，1000个基因组项目人群和当前伯明翰/布拉德福德巴基斯坦遗产人群（BB）的衍生LOF等位基因的相对数量在一个人群中频繁出现，而在另一人群中不频繁出现（在中性条件下，预期为1.0）。误差条表示±1（黑色）或2（灰色）标准误差，以及显著差异（RA/B公司折刀试验）与CEU人口的对比以橙色圆圈突出显示。
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