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.2015年10月1日；526(7571):68-74.
doi:10.1038/nature15393。

人类基因变异的全球参考

1000基因组项目联盟; 亚当·奥顿, 丽莎·D·布鲁克斯, 理查德·杜宾, 埃里克·P·加里森, Hyun Min Kang（玄敏康）, 简·O·科尔贝尔, 乔纳森·马奇尼, 谢恩·麦卡锡, 吉尔·A·麦克韦, Gonçalo R Abecasis公司
合作者

人类遗传变异的全球参考

1000基因组项目联盟等。 自然. .

摘要

1000基因组项目旨在通过对来自多个群体的不同个体进行全基因组测序，全面描述人类常见的遗传变异。在这里，我们报告了该项目的完成，使用低覆盖率全基因组测序、深层外显子组测序和密集微阵列基因分型相结合的方法，从26个群体中重建了2504个个体的基因组。我们描述了广泛的遗传变异，共有超过8800万个变异（8470万个单核苷酸多态性（SNP）、360万个短插入/缺失（indels）和60000个结构变异），所有这些都是分阶段的高质量单倍型。该资源包括>99%的SNP变异体，各种祖先的频率>1%。我们描述了全球样本中遗传变异的分布，并讨论了对常见疾病研究的影响。

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数字

图1
图1。人口抽样。
a、，抽样群体中的多态性变体。每个饼的面积与群体中多态性的数量成正比。馅饼分为四个部分，代表一个群体专有的变体（群体特有的深色）、一个大陆区域专有的变体（整个大陆群体共享的浅色）、一个大陆区域共享的变体（浅灰色）和一个所有大陆共享的变体（深灰色）。虚线表示在其祖先大陆区域以外采集的种群。b中，每个基因组的变异位点数量。c、，每个基因组的平均单线态数。PowerPoint幻灯片
图2
图2。人口结构和人口统计学。
a、，使用8个聚类的最大似然方法推断人口结构。b中，使用PSMC推断的有效种群规模随时间的变化。直线表示人口中位PSMC估计值，通过拟合穿过bin中点的三次样条进行平滑。PowerPoint幻灯片
图3
图3。人口分化。
a、，在全球样本中发现变异罕见（<0.5%），但在人群中常见（>5%）。b中，在一对密切相关的群体之间表现出强烈分化的基因。垂直轴给出了F类装货单-基于种群分支统计（PBS），将选定的基因着色以指示达到最大值的种群。PowerPoint幻灯片
图4
图4。插补和eQTL发现。
a、，插补准确性与六个群体的等位基因频率有关。插入部分使用所有样本（实线）和相交样本（虚线）比较第3阶段和第1阶段之间的插补精度。b中，标记变体的平均数量(第页2>0.8）作为普通（顶部）、低频（中部）和罕见（底部）变体物理距离的函数。c、，在每个群体的69个样本中发现的SNP和indels的顶级eQTL变异的比例。日期：，TFBS中eQTL的百分比，在第一个群体中进行了发现，并通过包括来自第二个群体的额外69个样本进行了精细定位(*P（P）< 0.01, **P（P）< 0.001, ***P（P）<0.0001，McNemar试验）。对角线表示使用原始发现样本的TFBS中eQTL的百分比。PowerPoint幻灯片
扩展数据图1
扩展数据图1。调用集生成管道的摘要。
方框表示过程中的步骤，数字表示补充信息中的相应部分。
扩展数据图2
扩展数据图2。发现的力量和杂合子基因型不一致。
a、，在由完整基因组学（CG）测序到高覆盖率的284个基因组的重叠样本中确定的SNP和indels的主要数据集中的发现能力，以及单倍型参考联盟（HRC）构建的>60000个单倍型的小组。为了测量不确定性，为每条染色体绘制一条曲线。b中，与第1阶段相比，第3阶段的发现能力有所提高，这是在第1阶段和第3阶段包含的170个完整基因组样本中进行的评估。c、，与284个完整基因组相比，SNP、indels和SVs第3阶段的杂合子不一致。日期：，交叉样本中相3与相1的杂合子不一致。e、，检测完整基因组SNP的敏感性与测序深度的关系。f、，与完整基因组学数据相比，杂合子基因型不一致是测序深度的函数。
扩展数据图3
扩展数据图3。变量计数。
a、，第3阶段样本中的变异数量是替代等位基因频率的函数。b中，全样本等位基因频率<0.5%（灰条）的每个基因组检测到的平均变异数，单子染色体的平均数用颜色表示。
扩展数据图4
扩展数据图4。按种群和变异类别划分的每个基因组变异位点的标准化数量。
对于每个类别，z（z）-得分的计算方法是减去每个基因组的平均位点数（在整个样本中计算），然后除以标准偏差。从左起：具有衍生等位基因的位点，具有衍生等位基因的同义位点，具有衍生等位基因的非同义位点，具有功能丧失等位基因的位点，具有HGMD疾病突变等位基因的位点，具有ClinVar致病性变体的位点，以及携带GWAS风险等位基因的位点。
扩展数据图5
扩展数据图5。使用混合程序推断的人口结构K（K）=5至12。
扩展数据图6
扩展数据图6。等位基因共享。
a、，基因型协方差（对角线以上）和共享（f）2成对个体之间的变体（对角线以下）。b中，平均值的量化（f）2群体之间的共享。每行表示（f）2左侧所示的种群个体与每个抽样种群个体之间共享的变体。c、，平均数量（f）2每个单倍体基因组的变异。日期：，推断的年龄（f）2变异，根据共享单倍型长度估计，黑点表示中值。
扩展数据图7
扩展数据图7。PSMC曲线不光滑。
a、，每个群体的PSMC中值曲线。b中，对1000个基因组样本中的所有个体单独估计的PSMC曲线。c、，比较低覆盖率数据（虚线）和高覆盖率无PCR数据（实线）估计值的非光滑PSMC曲线。显著的差异仅限于最近的时间间隔，通过深度测序确定的其他罕见变异表明种群规模较大。
扩展数据图8
扩展数据图8。在每个大陆群中，显示出非常强烈的成对近亲种群分化模式的基因。
在每个大陆组内，从大陆组内所有成对种群与所有可能的大陆外种群的比较中选择最大PBS统计值。请注意x个axis显示了最大比较范围内多态位点的数量。
扩展数据图9
扩展数据图9。插补的表现。
a、，使用第3阶段的子集作为参考面板，在6个人群中进行插补(n个=2445），第1阶段(n个=1065），以及来自两个相位的交叉样本中的相应数据(n个= 1,006).b中，第三阶段变量类插补的表现。
扩展数据图10
扩展数据图10。作为物理距离函数的连锁不平衡衰退。
在每个群体中随机选择10000个多态位点计算连锁不平衡，首先将每个群体缩小到相同的样本大小（61个个体）。绘制的线表示5 kb的移动平均值。
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