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。2015年6月16日；11(10):1625-37.
doi:10.1016/j.celrep.2015.05.019。 Epub 2015年6月4日。

ASXL2调节血糖、血脂和骨骼平衡

岩泽隆志 1, 尼迪·罗哈吉 1, 福田富弘 1, 王群田 2, 马修·席尔瓦 三, 迈克尔·加德纳 三, 迈克尔·L·麦克丹尼尔 1, 纳达·阿布姆拉德 4, 克莱·F·塞门科维奇 5, 史蒂文·提特鲍姆 6, Wei Zou（魏邹） 7
附属公司

ASXL2调节血糖、血脂和骨骼平衡

岩泽隆志等。 单元格代表。 。

摘要

ASXL2是一种与PPARγ相互作用的ETP家族蛋白。我们发现ASXL2-/-小鼠存在胰岛素抵抗、脂肪营养不良，并且对高脂肪饮食没有反应。与ASXL2基因座的遗传变异和人类骨密度一致，ASXL2-/-小鼠也患有严重的岩骨症，因为破骨细胞分化失败，导致正常骨形成。ASXL2通过两条不同的信号通路调节破骨细胞。它以PPARγ/c-Fos依赖性的方式诱导破骨细胞形成，并且是RANK配体和噻唑烷二酮诱导骨吸收所必需的，与PGC-1β无关。ASXL2也在PGC-1β介导但不依赖于c-Fos的过程中促进破骨细胞线粒体的生物生成。因此，ASXL2是骨骼、脂质和葡萄糖稳态的主要调节器。

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数字

图1
图1
ASXL2缺乏导致破骨细胞生成受损。A） WT和ASXL2−/−BMM与M-CSF和RANKL培养5天，并计数破骨细胞。B） 用免疫印迹法检测破骨细胞分化蛋白随时间的变化。C） 用M-CSF和RANKL在骨上培养BMM，并测定培养基CTx。D） 用ASXL2或载体转导的ASXL2−/−BMM暴露于M-CSF和RANKL 5天。TRAP染色。载体转导的WT细胞作为对照。E） 对WT和ASXL2−/−BMM的各种组合以及颅骨成骨细胞进行共培养，并对破骨细胞进行计数。F） 将WT或ASXL2−/−骨髓移植到辐照的WT宿主中。破骨细胞来源于移植后6周的体外BMM。G） 对13周龄ASXL2−/−和WT窝友的股骨进行μCT分析，并测定骨小梁体积（BV/TV）。H） ASXL2−/−和WT小鼠小梁骨的静态和动态组织形态计量学测定。I） WT和ASXL2−/−小鼠的体重和体长。比例尺：400μm。
图2
图2
ASXL2介导PPARγ刺激的破骨细胞生成。A） 将PPARγ和/或ASXL2转染到含有PPARγ荧光素酶报告子结构的293T细胞中。用ROSI或载体处理细胞并测定荧光素酶活性。B） 将转染HA-ASXL2和PPARγ的293T细胞暴露于ROSI或载体。HA免疫沉淀物进行PPARγ免疫印迹。C） BMM在含有或不含ROSI的M-CSF和RANKL的情况下培养。5天后用qPCR检测CD36 mRNA。D） 用RFP-SUMO 1、FLAG-PPARγ和ASXL2的不同组合转染293T细胞。对FLAG和RFP的FLAG免疫沉淀物进行免疫印迹。E） BMM暴露于M-CSF和RANKL+/-ROSI。5天后用qPCR检测破骨细胞分化标志物。F） BMM随时间暴露于M-CSF和RANKL。测定c-Fos蛋白。用c-Fos或载体转导的G和H）ASXL2−/−BMMS暴露于M-CSF和RANKL，并（G）染色以检测TRAP活性。（H） 免疫印迹法检测破骨细胞分化蛋白的表达。一） BMM与ROSI或携带者接触M-CSF和RANKL 3天。通过ChIP分析测定c-Fos启动子中PPARγ与其反应元件的结合。比例尺：400μm。
图3
图3
RANK刺激破骨细胞形成需要ASXL2。A、 B，C）用NFATc1或载体转导的ASXL2−/−BMMS暴露于M-CSF和RANKL 5天。用载体转导的WT BMM作为对照。细胞A）TRAP染色；B） 破骨细胞计数；C） 测定破骨细胞蛋白。D） 用NFATc1或载体转导的ASXL2−/−BMMS暴露于M-CSF和RANKL 1天。测定了NFATc1和c-Fos的表达。E和F）随着时间的推移，细胞因子/血清饥饿的BMM暴露于RANKL。E） 用免疫印迹法检测细胞质破骨细胞信号分子激活和F）核破骨细胞信息分子激活。G） BMM单独保存在M-CSF中3天（0）或M-CSF和RANKL中48或72小时。测量RANK蛋白。H） 用hFas/RANK转导的BMM暴露于M-CSF和抗Fas活化抗体5天。对细胞进行TRAP活性染色。一） 用hFas/RANK或载体转导WT和ASXL2−/−BMM，并暴露于M-CSF和抗Fas活化抗体，测定c-Fos的表达。比例尺：400μm。
图4
图4
ASXL2促进PGC-1β表达。A） 骨髓基质细胞保存在M-CSF和RANKL中。通过免疫印迹法对PGC-1β进行时间测定。B、 C）BMM保存在M-CSF和RANKL+/-ROSI或载体中。分别用qPCR和免疫印迹法检测PGC-1βB mRNA和C蛋白。D、 E）BMM在M-CSF和RANKL+/-ROSI或载体中维持3天。（D） 通过ChIP分析测定ASXL2与PGC-1β启动子中的维甲酸反应元件的结合。（E） 用qPCR检测线粒体酶mRNA。F、 G）用PGC-1β或载体转导的ASXL2−/−BMM在M-CSF中保持3天，不含（Mü）或含RANKL（pOC）。（F） 线粒体酶（Cox3）。（G） 用qPCR检测组织蛋白酶K mRNA。载体WT细胞作为对照。H） 用PGC-1β、c-Fos或载体转导的ASXL2−/−BMM在M-CSF中保持3天，不含（Mü）或RANKL（pOC）。用qPCR检测c-Fos和PGC-1βmRNA。矢量承载ASXL2−/−BMM用作控制。一） 用载体c-Fos或PGC-1β转导的WT和ASXL2−/−小鼠的BMM和pOC表达的线粒体呼吸链亚单位（复合物I-V）的免疫印迹。
图5
图5
ASXL2调节葡萄糖和胰岛素敏感性。A） WT和ASXL2−/−小鼠的葡萄糖耐量试验及其曲线下面积。B） WT和ASXL2−/−小鼠的胰岛素耐受试验及其曲线下面积。C、 D）给WT和ASXL2−/−小鼠注射胰岛素（5U/Kg）或PBS。10分钟后Akt磷酸化，并通过免疫印迹法测定（C）肝脏和（D）腓肠肌中的胰岛素受体。E） 用qPCR检测WT和ASXL2−/−肝脏中葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（Pepck）mRNA。F） 通过qPCR测定肝脏、肌肉和附睾白色脂肪组织（eWAT）中CD36 mRNA的表达。G） 用WT或ASXL2−/−骨髓移植辐照的WT小鼠。6周后，对动物进行葡萄糖耐量测试。H、 I，J）WT和ASXL2−/−BMM接触胰岛素。免疫印迹法检测磷酸化H）AKT、I）胰岛素受体和J）S6。
图6
图6
ASXL2−/−小鼠具有脂肪营养不良。A） WT和ASLX2−/−小鼠中BAT、eWAT和scWAT的重量。B） WT和ASXL−/−小鼠的脂肪/瘦肉比。C） 给WT和ASXL2−/−小鼠注射胰岛素（5U/Kg）或PBS。10分钟后用免疫印迹法检测附睾脂肪中Akt的磷酸化。D） 通过四氧化锇染色测量WT和ASXL2−/−脂肪细胞大小。E） WT和ASXL2−/−附睾脂肪垫中的脂肪细胞数。F） 用qPCR检测ASXL2−/−和WT eWAT中脂肪生成基因的mRNA。G） 将WT和ASXL2−/−小鼠的骨髓基质细胞在成脂条件下培养14天。用油红O（红色反应产物）对细胞进行染色以鉴定脂质。H） 用二甲基亚砜或异丙肾上腺素处理eWAT 1 H。测定培养基甘油含量。一） 用qPCR检测WT和ASXL2−/−eWAT中脂质储存基因的mRNA。J） 喂食WT和ASXL2−/−小鼠的血清甘油三酯和胆固醇。比例尺：50μm。
图7
图7
ASXL2缺乏小鼠抵抗高脂肪饮食。A-F）WT和ASXL2−/−小鼠在HFD上维持7周。A） 体重。B） 每周食物摄入量。C） 脂肪/瘦肉比由DXA测定。D） 葡萄糖耐量试验E）胰岛素耐量试验。F） eWAT中的脂联素和瘦素含量。
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中的注释

  • ASXL2——骨骼和代谢动态平衡主任。
    福尔摩斯D。 福尔摩斯·D·。 Nat Rev内分泌。2015年8月；11(8):445. doi:10.1038/nrendo.2015.102。Epub 2015年6月23日。 Nat Rev内分泌。2015 PMID：26100099 没有可用的摘要。

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