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摘要

背景：过敏性鼻炎是一种常见的疾病，其遗传基础尚未完全阐明。我们报告了过敏性鼻炎的综合基因组分析。

方法：我们对5633名不同种族的北美受试者进行了过敏性鼻炎的全基因组关联研究（GWAS）。接下来，我们分析了从基因分型受试者收集的疾病相关组织（外周血CD4+淋巴细胞）中的基因表达。然后，我们使用表达单核苷酸（eSNP）、共表达网络和通路方法整合GWAS和基因表达数据，以确定GWAS的生物学相关性。

结果：GWAS揭示了种族特异性发现，在拉丁裔人群中有4个全基因组显著位点，在跨种族的GWAS荟萃分析中有1个全基因组重要位点。为了确定这些结果的生物学背景，我们构建了一个共表达网络，以定义具有类似CD4+基因表达模式的基因模块（共表达模块），这些模块可以用作更广泛的基因表达结构。在22个GWAS基因座中，6个P值≤1x10-6的基因座标记了一个特定的共表达模块（富集倍数为4.0倍，P值为0.0029），该模块对变应性鼻炎相关eSNPs（与基因表达和变应性鼻炎相关的遗传变异）的富集倍数也最大（富集倍数是3.4倍，P价值为2.6×10-24）。因此，综合GWAS、共表达网络和eSNP结果支持该共表达模块作为过敏性鼻炎模块。通路分析表明，该模块富含线粒体通路（8.6倍富集，P值4.5×10-72）。

结论：我们的结果强调线粒体途径是进一步研究变应性鼻炎机制和治疗的靶点。我们的综合方法可用于为其他疾病的GWAS提供生物背景。

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数字

图1
图1
变应性鼻炎的整合全基因组关联、共表达网络和表达单核苷酸多态性分析的研究流程。CHS=儿童健康研究，CAMP=儿童哮喘管理计划，CAG=芝加哥哮喘遗传学研究，CSGA=哮喘遗传学合作研究，SARP=重度哮喘研究计划，GALA1=拉丁裔哮喘遗传学，MCCAS=墨西哥城儿童哮喘研究，GRAAD=非洲移民和巴巴多斯哮喘基因组研究，SAPPHIRE=种族-民族哮喘表型和药物基因组相互作用研究。之前已经对个别研究进行了详细描述[25]。
图2
图2
过敏性鼻炎全基因组关联和荟萃分析结果的曼哈顿图显示了种族特异性发现。
图3
图3
过敏性鼻炎全基因组关联研究结果、meta分析和共表达网络的GWAS标记。
图4
图4
CD4+淋巴细胞共表达网络和棕色共表达模块的细节。A类每个圆圈代表一个基因。加权基因共表达分析确定了具有相似基因表达模式和互连性（共表达模块）的基因组。所识别的41个共表达模块用颜色标记。图例中表示了与最大共表达模块相关的路径。B类棕色共表达模块的互连性如图所示。该共表达模块被6个变应性鼻炎GWAS基因座标记，高度富集变应性鼻炎相关eSNPs（3.4倍富集，FDR-校正P值=2.6×10−24)线粒体功能相关通路也高度富集（富集8.6倍，FDR调整P值=4.5×10−72). 含有过敏性鼻炎相关eSNP的基因标记为棕色，而那些含有eSNP且基因型和基因表达之间相关性的P值最低的基因标记有最大的棕色饱和度。线粒体功能相关通路中的基因以蓝色轮廓的钻石标记。基因表达之间的相关性较高，边缘较厚且较暗。
图5
图5
GWAS基因座标记的共表达模块的eSNP富集和通路分析。
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