Structural basis for protein-RNA recognition in telomerase

doi:10.1038/nsmb.2819

.2014年6月；21(6):507-12.

doi:10.1038/nsmb.2819。 Epub 2014年5月4日。

端粒酶中蛋白质-RNA识别的结构基础

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¹1] 上海国家蛋白质科学中心，中国科学院上海生物科学研究院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室，中国上海。[2] 美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院霍华德·休斯医学院[3]美国密歇歇根州安娜堡市，密歇根州立大学医学院生物化学系。
²美国亚利桑那州立大学化学与生物化学系。
^三中国科学院上海生物科学研究所生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室上海国家蛋白质科学中心，中国上海。

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端粒酶中蛋白质-RNA识别的结构基础

Jing Huang（黄晶）等。自然结构分子生物学. 2014年6月.

.2014年6月；21(6):507-12.

doi:10.1038/nsb.2819。 Epub 2014年5月4日。

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¹1] 中国科学院上海生物科学研究所生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室上海国家蛋白质科学中心，中国上海。[2] 美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院霍华德·休斯医学院[3]美国密歇歇根州安娜堡市，密歇根州立大学医学院生物化学系。
²美国亚利桑那州立大学化学与生物化学系。
^三中国科学院上海生物科学研究所生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室上海国家蛋白质科学中心，中国上海。

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摘要

端粒酶是一种大型核糖核蛋白复合物，最少由催化端粒酶逆转录酶（TERT）和RNA组分（TR）组成，为端粒DNA合成提供模板。然而，TERT和TR如何组装成功能性端粒酶尚不清楚。在这里，我们报道了TR保守区4和5（CR4/5）的晶体结构，该保守区与硬骨鱼类美洲稻TERT的TR结合域（TRBD）形成复合物。该结构表明，CR4/5采用L形三通结构造，其两臂夹持在TRBD上。相互作用需要CR4/5的序列和构象。我们的结构和突变分析表明，观察到的CR4/5-TRBD识别在大多数真核生物中是常见的，脊椎动物TR中的CR4/5可能与四膜虫TR中干环IV在端粒酶调节中的作用类似。

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图1
CR4/5–TRBD复杂结构概述。(一)脊椎动物端粒酶TERT–TR复合物的结构域组织。TERT的顶级域组织。括号上方表示域，括号下方表示图案。左下角，预测TR的二级结构。表示保守域和基序。TRBD-CR4/5交互用连接的灰色阴影表示。右下角，CR4/5的二级结构。(b条)CR4/5–TRBD建筑群整体结构的立体视图。TRBD和CR4/5分别为蓝色和橙色。J5-6接头处的三元组底部用虚线框表示。(**c（c）**)C174、G198和C177之间的碱基-三元相互作用。氢键用洋红色虚线表示。(d日)C176、U217和A173之间的三碱基相互作用。

图2
自由形式和CR4/5–TRBD复合物中CR4/5构象的比较。(一)TRBD–CR4/5的晶体结构与medaka CR4/5（PDB 2MHI）的NMR结构重叠，基于两种结构中CR4/5茎P6。叠加结构显示在两个相反的视图中。TRBD用蓝色表示，游离CR4/5用青色表示，络合物中的CR4/5则用橙色表示。(b条)游离（青色）和络合CR4/5（橙色）的二级结构。两种结构中碱基配对不同的核苷酸被染成了洋红色。

图3
CR4/5-TRBD相互作用的结构和突变分析。(一)RNA骨架介导CR4/5和TRBD之间的相互作用。TRBD显示为静电势表面。两个黑色虚线框表示CR4/5主干与TRBD接触的区域。详细的交互作用如补充图3b，c所示(b条)CR4/5-TRBD相互作用示意图。CR4/5的茎P6和P6.1显示为橙色，其相互作用的TRBD残基显示为蓝色。单独的CR4/5-TRBD接触片用黑色虚线标出。氢键用洋红色虚线表示。(**c（c）**)CR4/5茎P6中突起U182介导的详细相互作用。(d日)核苷酸G189与其周围TRBD残基的详细相互作用。(**e（电子）**)J6-6.1交叉口底部轮廓。TRBD采用卡通表示，CR4/5采用曲面表示。A199的底部用虚线表示。(**（f）**)核苷酸A199和G213以及TRBD残基Phe496的相邻羰基之间的氢键相互作用。

图4
不变连接J6-6.1核苷酸A的系统发育和功能分析(一)脊椎动物CR4/5和酵母TWJ的二级结构示意图。基于结构的序列比对如补充图2b所示。J6-6.1连接处的不变核苷酸A及其成对核苷酸G用红色表示(b条)的二级结构*S.pombe公司*和*N.克拉萨*TWJ域。(**c（c）**)野生型和突变型端粒酶引物延伸分析*S.pombe公司*和*N.克拉萨*端粒酶（补充图4c中的附加数据）。突变端粒酶活性（A1060U、A1060C和A1060G替代物*S.pombe公司*以及A1848U、A1848C和A1848G替代品*N.克拉萨*)归一化为野生型（WT），并在凝胶下方显示为三次独立分析的相对活性±标准差。

图5
CR4/5–TERT复合体的同源模型。(一)CR4/5–TRBD晶体结构与*锥栗木霉*TERT–DNA–RNA复合物结构（PDB 3KYL）。TRBD–CR4/5复合体中缺失的L6.1区域显示为虚线。P6.1和TERT的CTE域之间的空间碰撞用虚线框表示。(b条)年方框区域的扩大一medaka CR4/5核磁共振结构中的茎P6.1（青色）叠加在medaka TRBD–CR4/5复合物晶体结构的茎P61（橙色）上。

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