Modulation of gene expression regulated by the transcription factor NF-κB/RelA

doi:10.1074/jbc.M113.539965

.2014年4月25日；289(17):11927-11944.

doi:10.1074/jbc。M113.539965。 Epub 2014年2月12日。

转录因子NF-κB/RelA调控基因表达

李雪玲¹, 赵颖欣², 冰天^三, 穆罕默德·贾马卢丁⁴, 阿披实密特拉⁴, 杨军（Jun Yang）⁵, 玛加·罗伊卡⁶, Allan R Brasier公司⁷, 安德烈·库德利基⁸

附属公司

¹德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院生物化学和分子生物学系，德克萨斯州加尔维斯顿，77555；中国科学院合肥智能机械研究所，合肥230031，中国。
²德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院临床蛋白质组学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555。
^三德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院内科，邮编77555。
⁴德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，邮编77555。
⁵得克萨斯州加尔维斯顿得克萨斯大学医学分院Sealy分子医学中心77555；德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院内科，邮编77555。
⁶德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院生物化学和分子生物学系，邮编77555。
⁷德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院临床蛋白质组学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；得克萨斯州加尔维斯顿得克萨斯大学医学分院内科77555。
⁸德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院生物化学和分子生物学系，邮编77555。电子地址：askudlic@utmb.edu。

PMID： 24523406
PMCID公司： PMC4002100型
内政部： 10.1074/jbc。M113.539965型

转录因子NF-κB/RelA调控基因表达

李雪玲等。生物化学杂志. 2014.

.2014年4月25日；289(17):11927-11944.

doi:10.1074/jbc。M113.539965。 Epub 2014年2月12日。

作者

李雪玲¹, 赵颖欣², 冰天^三, 穆罕默德·贾马卢丁⁴, 阿布谢克·米特拉⁴, 杨军（Jun Yang）⁵, 玛加·罗伊卡⁶, Allan R Brasier公司⁷, 安德烈·库德利基⁸

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¹德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院生物化学和分子生物学系，德克萨斯州加尔维斯顿，77555；中国科学院合肥智能机械研究所，合肥230031，中国。
²德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院临床蛋白质组学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555。
^三德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院内科，邮编77555。
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⁵德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院内科，邮编77555。
⁶德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院生物化学和分子生物学系，邮编77555。
⁷德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院临床蛋白质组学中心，德克萨斯州加尔维斯顿77555；德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院内科，邮编77555。
⁸德克萨斯大学医学分院转化科学研究所，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯大学医学分院西利分子医学中心，德克萨斯州加尔维斯顿，邮编77555；德克萨斯州加尔维斯顿市德克萨斯大学医学分院生物化学和分子生物学系，邮编77555。电子地址：askudlic@utmb.edu。

PMID： 24523406
PMCID公司： PMC4002100型
内政部： 10.1074/jbc。M113.539965美元

摘要

调节剂（M）是修饰转录因子（TF）活性并影响其靶基因（TG）表达的蛋白质。为了发现NF-κB/RelA的调节剂，我们首先使用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）鉴定了365个NF-κ的B/RelA-结合蛋白。我们使用概率模型从我们的LC-MS/MS和ChIP-Seq（ChIP后接下一代测序）组合数据、已发布的RelA调节剂和TG以及基因表达谱概要中推断8349（M，NF-κB/RelA，TG）三联体及其调节作用模式。衍生调控网络的层次聚类揭示了功能性子网络，并提出了调节RelA转录活性的新途径。TG数量最多、作用模式非随机分布最多的调制器（用香农熵测量）与已发表的报告一致。我们的结果为实验验证提供了一系列可测试的假设。我们确定的NF-κB/RelA调节剂之一是STAT1。推断的（STAT1，NF-κB/RelA，TG）三联体通过LC-选择性反应监测质谱和人类纤维肉瘤细胞中STAT1缺失的结果进行了验证。总的来说，我们已经确定了562个NF-κB/RelA调节剂，这些调节剂是潜在的药物靶点，并阐明了通过调节剂实现NFκB/RelA多重功能的机制。我们的方法可以很容易地应用于其他TF。

关键词：调制作用方式；计算生物学；功能基因组学；基因表达；调制网络；NF-κB转录因子；蛋白质组学；转录调控；转录靶基因。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**RelA调制器预测中的接收机-运算子曲线和精度-再调用曲线。** A类，接收器-操作员曲线下的面积(*世界车王争霸赛*)通过改变bins的阈值（见“实验程序”）预测调节剂，将四种类型的蛋白质作为基准阳性：新的结合蛋白（本研究中新发现的RelA结合蛋白）、现有的结合蛋白质（从PIANA数据库和其他来源收集的结合蛋白），两个新集合的重叠（我们两个LC-MS/MS实验中RelA的重叠结合蛋白）和所有结合蛋白（本研究中新鉴定的结合蛋白RelA和数据库中收集的结合蛋白）。B类，通过改变所有结合蛋白的bins阈值（见“实验程序”），在调节剂预测的精确重新调用曲线下的面积。

**图2。**
**新鉴定的RelA相关蛋白的映射蛋白网络。**这些蛋白质根据其相应的功能或途径进行彩色编码。

**图3。**
**前20个特定调制器的三元组和动作模式。**彩色编码边缘表示动作模式。这个*粉红色椭圆形*指出前20个调制器，其中包括正文中列出的所有前10个特定调制器。

**图4。**
**分析了10个调制器的模式分布。**六个人数字在每个bin图中，表示相应的六种彩色编码动作模式的三元组数。

**图5。**
**M-TG网络的层次聚类。**两种调制器的树状图(左边)和靶基因(顶部)根据β̂的值生成_米（热图）。*轮廓矩形*对应于功能模块。集群（A、B、C、I、II和III）和模块（A-I、A-II等）的顶级富集GO术语列在插入.

**图6。**
**网络模块A-I、A-II、B-I和B-III中重要三元组的动作模式。** 排表示调制器，以及柱是TG。小型*正方形*根据相应调制器和TG组成的三元组的动作模式进行彩色编码（颜色方案与图2和图3相同：*深绿色*，抑制衰减；*浅绿色*，抑制增强；*黄色的*，抑制反转，*浅橙色*、活化反转；*深橙色*，活化增强；红色，激活衰减）。这个数值在每个广场是第页β̂的值_米。仅提供具有统计意义的三联体。

**图7。**
**通过SRM实验验证STAT1与RelA的相关性。**AQUA表示使用稳定同位素标记的合成肽和HPLC-MS对蛋白质进行绝对定量。AQUA肽是与感兴趣肽相对应的合成胰蛋白酶肽。

**图8。**
**STAT1调控的RelA依赖基因及其相应作用模式的实验验证。** *误差线*代表S.E。

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1. 王涛，张欣，李建杰（2002）NF-κB在细胞应激反应调节中的作用。国际免疫药理学。2, 1509–1520-公共医学
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