Involvement of miR-30c in resistance to doxorubicin by regulating YWHAZ in breast cancer cells

doi:10.1590/1414-431X20133324

.2014年1月；47(1):60-9.

doi:10.1590/1114-431X20133324。 Epub 2014年1月10日。

miR-30c通过调节YWHAZ参与乳腺癌细胞对阿霉素的耐药性

Y Fang（Y芳）¹, H Shen先生², Y曹¹, H李^三, R秦², Q Chen先生¹, L长², X L朱^三, C J谢¹, W L Xu先生^三

附属公司

¹中国江苏省镇江市江苏大学第一附属人民医院中心实验室，江苏大学第一人民医院中心实验部，中国江苏省浙江省江苏大学。
²中国江苏省镇江市江苏大学第一附属人民医院肿瘤科，江苏大学第一人民医院肿瘤科室，江苏省镇江市。
^三中国江苏省镇江市江苏大学第四附属人民医院中心实验室，中国江苏省江苏大学镇江市第四附属医院中心实验室。

PMID： 24519092
预防性维修识别码：项目经理3932974
内政部： 10.1590/1414-431X20133324

miR-30c通过调节YWHAZ参与乳腺癌细胞对阿霉素的耐药性

Y Fang（Y芳）等。 Braz医学生物研究杂志. 2014年1月.

.2014年1月；47（1）：60-9。

doi:10.1590/1414-431X20133324。 Epub 2014年1月10日。

作者

Y Fang（Y芳）¹, H Shen先生², Y曹¹, H李^三, R秦², Q Chen先生¹, L长², X L朱^三, 谢建杰¹, W L Xu先生^三

附属公司

¹中国江苏省镇江市江苏大学第一附属人民医院中心实验室，江苏大学第一人民医院中心实验部，中国江苏省浙江省江苏大学。
²中国江苏省镇江市江苏大学第一附属人民医院肿瘤科，江苏大学第一人民医院肿瘤科室，江苏省镇江市。
^三中国江苏省镇江市江苏大学第四附属人民医院中心实验室，中国江苏省江苏大学镇江市第四附属医院中心实验室。

PMID： 24519092
预防性维修识别码：项目经理3932974
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摘要

MicroRNAs（miRNAs）是一种小RNA分子，可调节与癌症相关的基因表达，在多种生物过程中发挥关键作用，如发育、分化、凋亡和增殖。本研究的目的是研究miR-30c是否通过靶向酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-mono-oxygenase活化蛋白zeta（YWHAZ）介导乳腺癌细胞对化疗药物阿霉素（ADR）的耐药性。与亲代MCF-7和MDA-MB-231细胞系相比，多柔比星耐药的人乳腺癌细胞系MCF-7/ADR和MDA-MB-231/ADR中miR-30c表达下调。此外，我们观察到miR-30c模拟物的转染显著抑制MCF-7/ADR抵抗阿霉素的能力。此外，抗凋亡基因YWHAZ被荧光素酶报告基因分析证实为miR-30c的靶点，进一步研究表明miR-30c对乳腺癌细胞敏感性的机制涉及YWHAX及其下游p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）通路。总之，我们的发现提供了证据，证明miR-30c通过调节乳腺癌细胞MCF-7/ADR中YWHAZ，是阿霉素耐药的重要miRNAs之一。

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图1。miR-30c的下调与乳腺阿霉素耐药细胞中YWHAZ的过度表达相关。A类、乳腺阿霉素耐药细胞和阿霉素敏感细胞miR-30c表达的qRT-PCR分析。数据显示为MCF-7/ADR细胞系中miRNA水平相对于MCF-7细胞系或MDA-MB-231/ADR细胞系中miRNA水平相对于MDA-MB-231的倍数变化*P<0.05，学生t吨-测试。B类和C类，YWHAZ在乳腺阿霉素敏感和阿霉素耐药细胞系中的表达水平*P<0.05，学生t吨-测试。

图2。miR-30c的过度表达使MCF-7/ADR细胞对阿霉素（ADR）敏感。A类MCF-7/ADR和MCF-7细胞的存活曲线。用不同剂量的阿霉素处理细胞。培养48小时后，用CCK-8测定细胞活力。基于IC，MCF-7/ADR细胞株对阿霉素的获得性耐药性为36.5倍₅₀(12.078±0.368与0.331±0.121μg/mL*P<0.05，学生t吨-测试）。B类qRT-PCR显示，转染miR-30c模拟物的细胞中miR-30c的表达显著增加（*P<0.05，Studentt吨-测试）。C类，在用miR-30c模拟物或阴性对照（NC）转染48小时后，随后用不同剂量的阿霉素处理MCF-7/ADR细胞48小时。使用CCK-8测定法测定细胞活力。IC₅₀miR-30c模拟组和NC组的浓度分别为4.008±0.342和10.977±0.275μg/mL（*P<0.05，Studentt吨-测试）。D类，用5μM阿霉素孵育2h后，用PBS洗涤细胞三次，然后在400×透镜的荧光显微镜下观察。如箭头所示，模拟组中阿霉素的细胞内积累更为显著。E类1μM阿霉素治疗48小时后，MCF-7/ADR细胞中miR-30c的过度表达挽救了阿霉素诱导的细胞凋亡。

图3。miR-30c抑制YWHAZ基因的表达。A类，miR-30c与靶YWHAZ 3′-UTR之间的序列比对。B类采用荧光素酶报告系统评估miR-30c对YWHAZ的影响。miR-30c模拟物与荧光素酶报告载体或对照载体共同转染到MCF-7/ADR细胞中（*P<0.05，Studentt吨-测试）。C类，qRT-PCR测量了转染miR-30c模拟物或阴性对照的MCF-7/ADR细胞和MCF-7/ADR细胞中YWHAZ mRNA的水平（*P<0.05，Studentt吨-测试）。D类Western blot分析转染miR-30c模拟物或阴性对照后MCF-7/ADR细胞和MCF-7/ADR细胞中YWHAZ和p-p38MAPK蛋白的表达。ADR：阿霉素；NC：阴性对照。

图4。YWHAZ通过减少MCF-7/ADR细胞中p38MAPK信号通路的激活而成为阿霉素（ADR）耐药的关键信号分子。A类,B类和C类转染YWHAZ小干扰（si）RNA或干扰siRNA的MCF-7/ADR细胞中YWHAX和p-p38MAPK蛋白水平（*p<0.05，学生t吨-测试）。D类转染48h后，用不同剂量的阿霉素处理MCF-7/ADR细胞。使用CCK-8分析测定细胞活力（*P<0.05，Studentt吨-测试）。NC：阴性对照。

图5。miR-30c调节阿霉素（ADR）耐药性体内实验是用6周龄裸鼠皮下移植进行的(*供应链*)5×10⁵每周MCF-7/ADR细胞。按照材料和方法进行治疗。A类，36天后荷瘤的裸鼠*供应链*显示移植。NC：阴性对照。B类，MCF-7/ADR细胞的裸异种移植物中的肿瘤生长曲线（*P<0.05，Studentt吨-测试）。

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