Identification of a novel Parkinson's disease locus via stratified genome-wide association study

doi:10.1186/1471-2164-15-118

.2014年2月10日15:118。

doi:10.1186/1471-2164-15-118。

通过分层全基因组关联研究鉴定新的帕金森病基因座

艾琳·M·希尔烧伤, 威廉·T·威斯曼, 塔耶·H·哈姆扎, 斯图尔特A因子, 赛勒斯·P·扎贝蒂安, 海德·帕亚米¹

附属公司

PMID： 24511991
预防性维修识别码： PMC3925254
内政部： 10.1186/1471-2164-15-118

通过分层全基因组关联研究鉴定新的帕金森病基因座

艾琳·M·希尔-伯恩斯等。 BMC基因组学. 2014.

.2014年2月10日15:118。

doi:10.1186/1471-2164-15-118。

作者

艾琳·M·希尔-伯恩斯, 威廉·T·威斯曼, 塔耶·H·哈姆扎, 斯图尔特A因子, 赛勒斯·P·扎贝蒂安, 海德·巴亚米¹

附属

¹美国纽约州奥尔巴尼市纽约州卫生部沃兹沃斯中心遗传学部。hpayami@wadsworth.org。

PMID： 24511991
预防性维修识别码： PMC3925254
内政部： 10.1186/1471-2164-15-118

摘要

背景：帕金森氏病（PD）复杂多样。已确定的众多易感基因座重申了PD的复杂性，但并没有完全解释它；例如，尚不清楚任何给定的PD易感基因是否与所有PD或疾病亚型相关。我们还怀疑，由于这种异质性，重要的疾病基因可能没有被检测到。我们利用家族史的存在/缺失来细分病例，并分别对散发性PD和家族性PD进行全基因组关联研究（GWAS）。目的是发现新的基因并深入了解PD的遗传结构。

结果：将GWAS应用于神经遗传学研究联盟（NGRC）按家族史分层的数据集（1565 Sporadic-PD，435 Familial-PD，1986对照），我们在Sporadic-PD的染色体1p21上发现了一个新的位点（PNGRC=4×10（-8）），并复制了该发现（P（复制）=6×10（-3）；来自美国国立神经疾病和中风研究院（NINDS）的1528例散发性帕金森病和796例对照组的P（合并）=4×10（-10））。这是第五个定位到1号染色体短臂的PD位点。其两侧有S1PR1和OLFM3基因，来自多发性硬化易感性基因200 kb。该研究的第二个目的是将分层GWAS扩展到已确定的PD基因。SNCA_rs356220与散发性PD（OR=1.37，P=1×10（-9））和家族性PD（OR=1.40，P=2×10，-5）均相关。HLA_rs3129882与散发性帕金森病的相关性更强（OR=1.38，P=5×10（-10）），而与家族性帕金森病的相关性更强（OR=1.12，P=0.15）。在MAPT区，家族性PD（峰值P=8×10（-7））中几乎每个单核苷酸多态性（SNP）的效应大小和P值都比零星性PD（峰P=2×10（-5））强。

结论：我们发现并复制了一个新的在未经批准的GWAS中逃过检测的Sporadic-PD基因座。这表明，通过对一个关键变量进行分层，由于异质性减少而获得的功率有时会超过因样本量减少而损失的功率。我们还检测到先前确定的PD易感基因的不同疾病关联模式，这有助于深入了解疾病的遗传结构，并有助于为未来研究选择合适的研究人群。

PubMed免责声明

数字

图1
**All-PD（A）、Sporadic-PD（B）和Familial-PD（C）的全基因组关联P值。**曼哈顿图（A.1、B.1、C.1）显示了-对数₁₀根据SNP在每个染色体上的位置绘制各层中SNP与PD关联的P值。水平红线为P=5×10^-8分位数（QQ）图（A.2、B.2、C.2）描述了无疾病相关性的预期P值（黑线）与全基因组SNP的观察P值（红线）的分布，并排除*SNCA公司*（第4章-基点：90453000至91867000），*人类白细胞抗原*（第6章-基点：30615000至32963000）和地图（第17章-基点：42285000至44866000）（蓝线）。

图2
**与Sporadic-PD相关的新区域（A）**1号染色体短臂上PD相关基因座的位置。**（B）**以新信号为中心的染色体区域扩大，并向每个方向延伸1Mb。红条是已知的基因。散列红条，*胡西奥*的注释很差。未显示该区域中的所有已知/推测基因。蓝条是已绘制的疾病位点，但尚未确定基因特征。**（C）**2Mb区域中散在-PD相关SNP的LD结构。绘制了顶部SNP rs2338971两侧1Mb内的SNP，显示–Log₁₀P值与零星性PD的相关性。**（D）**UCSC基因组浏览器的ENCODE数据显示调控序列的证据。

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