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.2014年1月；4(1):80-93.
doi:10.1158/2159-8290.CD-13-0642。 Epub 2013年11月21日。

BRAF抑制剂治疗期间黑色素瘤的获得性耐药性和克隆进化

胡冰石 # 1 2, 威利·雨果 # 1 2, 香港香菊 1 2, Aaying Hong（阿扬·洪） 1 三 2, 理查德·科亚 4 2, 盖蒂安·莫里索 1 2, Thile Chodon公司 5 2, 郭荣庆 5 2, 道格拉斯·B·约翰逊 6 7, 金伯利·B·达尔曼 8 7, 马克·C·凯利 9 7, 理查德·凯福德 10, 巴托斯·奇米洛夫斯基 5 11 2, 约翰·A·格拉斯比 5 11 2, 杰弗里·A·索斯曼 6 7, 尼古拉·范巴伦 12, 乔治娜五世·朗 10, 安东尼·里巴斯 1 5 11 三 2, 罗杰·斯洛 1 11 三 2
附属机构

BRAF抑制剂治疗期间黑色素瘤的获得性耐药性和克隆进化

胡冰石等人。 癌症发现. 2014年1月.

摘要

BRAF抑制剂在大多数BRAF（V600）突变型黑色素瘤患者中引发快速抗肿瘤反应，但获得性耐药几乎是普遍的。我们试图确定疾病进展过程中的核心耐药途径和肿瘤异质性程度。我们发现70%的疾病进展组织中检测到有丝分裂原激活的蛋白激酶活化机制，其中RAS突变、突变BRAF扩增和选择性剪接最为常见。我们还在22%的进行性黑色素瘤中检测到PI3K-PTEN-AKT上调基因改变。在同一肿瘤或同一患者的多个肿瘤中，通常同时检测到两个核心药物逃逸途径中的不同分子损伤。除了具有广泛的异质性耐药机制外，从BRAF抑制剂选择中产生的黑色素瘤再生显示出分支进化，其特征是突变谱/特征改变和适应度增加。因此，黑色素瘤基因组异质性显著导致BRAF抑制剂治疗失败，这意味着两条核心通路的预先联合定位是持久反应的基本策略。

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数字

图1
图1
BRAF抑制剂治疗疾病进展期间的核心黑色素瘤逃逸途径。A、，初始vemurafenib反应、不完全反应或残留和后来获得的BRAFi耐药性的代表性照片（患者#25），发生在不完全缩小的肿瘤部位。B、，MAPK活化机制在疾病进展性黑色素瘤中的相对分布，在这些肿瘤中检测到这种机制。C、，核心通路（MAPK vs.PI3K-PTEN-AKT）的相对分布以及迄今为止未知的机制在所有以疾病进展为特征的黑色素瘤中的分布。D中，PI3K-PTEN-AKT核心药物逃逸途径中的非同义突变仅在疾病进展（DP）肿瘤中检测到。示意图显示了蛋白质结构域中突变的位置及其对应的源患者和组织。E、，具有获得性BRAF抑制剂耐药性的生长期黑色素瘤活检中PI3K-PTEN-AKT通路成分突变的信号示意图（PIK3CA，p110；PIK3R2，p85）。F、，焦点拷贝数丢失PTEN公司11号患者的DP黑色素瘤。
图2
图2。PI3K-AKT通路中新突变体的结构功能模型
A、，AKT的蛋白质结构域示意图，显示了PHD中E17K（AKT3）和Q79K（AKT1）取代的位置（下划线部分用3D表示）。Apo的合并结构Q79K问题AKT1（紫色）和IP4-绑定Q79K问题AKT1（蓝色），带放大图像（PIP4，橙色）显示E17（绿色）的位置以及WT Q79（黄色）和突变K79（红色）的相对位置。B、，PIK3CA（p110α）和PIK3R2（p85）的蛋白质结构域示意图，显示PIK3CA-D350G（C2结构域）和E545G（螺旋结构域）取代的位置。PIK3CA和同源PIK3R1的下划线部分表示为3D异二聚体（PIK3CA-WT，紫色；PIK3CAD350G，蓝色；PIK3R1（p85α）的niSH2结构域，洋红）。PIK3CA的C2结构域和PIK3R2的niSH2结构域之间的界面放大图表明，D350G（D350黄色；G350红色）取代可能会消除与PIK3R2的高度保守S565（橙色）的关键相互作用。C、，PIK3CA（p110α）和PIK3R2（p85）的蛋白质结构域示意图，显示了PIK3R2N561D取代在iSH螺旋连接体结构域中的位置。PIK3CA WT（aa 31-515；洋红）与PIK3R2 WT（紫色）和PIK3R2N561D（蓝色）的合并niSH2结构域结构的复合物。PIK3CA的C2结构域和PIK3R2的niSH2结构域之间界面的放大视图，显示PIK3R2N561（黄色）和PIK3CAN345（橙色）之间的相互作用被PIK3R1N561D突变体（红色）破坏。D中，PTEN蛋白结构域示意图显示了密码子40中移码突变的位置和M134的缺失。全长PTEN WT（紫色）的合并结构，M134突出显示（黄色），PTEN M134del（蓝色）位于由抑制剂酒石酸盐结合的双特异性磷酸酶结构域中（橙色）。放大图显示了高度保守的M134（黄色）的缺失如何破坏P环附近的α螺旋结构，并改变P环的关键侧链构象，这对磷酸酶活性至关重要。
图3
图3
疾病进展过程中检测到PI3K-PTEN-AKT通路的遗传改变及其功能影响。A、，蛋白质裂解物的免疫印迹V600E型BRAF公司稳定表达所示野生型或突变基因的人类黑色素瘤细胞系（M229、WM2664、M249和VUB MEL A、B和C）及其对磷酸-AKT的影响（还显示了总水平和作为负荷控制的TUBULIN）。B、，通过免疫组织化学染色（bar，50μM）在黑素瘤组织中对磷脂酶-AKT（Ser473；棕色，左两幅；灰色/黑色，右三幅）进行染色，表明疾病进展期间PI3K-PTEN-AKT途径发生了遗传改变（相对于BRAF抑制剂治疗前黑色素瘤中的染色）。C、，AKT1/3、PIK3CA、PIK3R2和PTEN结构的稳定过表达或PTEN的稳定敲除（与空载体相比）对细胞对vemurafenib介导的生长抑制敏感性的影响（误差线，SEM；logEC的P值50每个构建体与载体的比较：AKT1 WT 0.2984，E17K 0.0006，Q79K 0.0001；AKT3重量0.0064，E17K 0.0033；PIK3CA重量<0.0001，D350G 0.0148，E545G<0.0001、E545K<0.0001；PIK3R2重量0.8262，N561D<0.0001）。
图4
图4
获得BRAF抑制剂耐药性期间黑色素瘤的异质性和分支进化。A、，在来自16名患者的不同时间和地理位置的疾病进展（DP）黑色素瘤活检中，检测获得性BRAF抑制剂耐药性的分子机制，分为核心逃逸途径。在本分析中，无法区分肿瘤内亚克隆异质性与同时发生的分子改变。B、，37号患者皮肤转移性黑色素瘤对BRAF抑制剂达布拉芬尼的反应时间历程以及13例肿瘤活检的时间和部位（两个基线，两个残留病（RD）黑色素瘤和九个DP黑色素瘤）。放大后的照片突出显示了特定转移灶的突起生长，这些突起生长共同显示了疾病进展事件的时间增长。C、，37号患者不同基线和DP黑色素瘤的系统发育关系。分支长度与分隔分支点的体细胞单核苷酸变异体或SNV（和括号中的INDEL）的数量成正比，这些SNV和INDEL的总和表示至少一个肿瘤中唯一或私有的体细胞变异体的集合。通过检测获得性BRAF抑制剂耐药性的不同驱动机制，对单个DP黑色素瘤进行彩色编码。D中，捐献多个DP样本的其他患者（除Pt#37外）肿瘤活检的全外显子系统发育树。在所有三名患者中，来自同一患者的DP肿瘤表现出分支模式的基因组多样性。Pt#22 DP2具有KRAS G12R突变，而DP3具有KRAS-Q61H突变，这与显示两个DP肿瘤早期分化并独立获得不同KRAS突变（即收敛进化）的树一致。Pt#22 DP1与DP2来自同一分支，它获得了激活的MEK1突变（K57N），而不是KRAS突变。Pt#24 DP1在PIK3R2中携带功能缺失突变以及突变的BRAF选择性剪接，而DP2/3中获得性抗性的机制仍然未知。树的分枝模式/距离表明，DP1-3几乎没有共同的突变。
图5
图5
37号患者黑色素瘤活检中基因型和表型的相关性。A、，不同疾病进展（DP）黑色素瘤中特异性驱动因素改变的检测及其与Ki-67水平的关系(B类)和p-ERK(C类)免疫组化染色检测（bar，50μM）。基线2肿瘤，FFPE不可用。
图6
图6
BRAF抑制剂治疗前后的突变谱和特征。A、，37号患者基线与DP黑色素瘤的突变谱改变，以及所有基线与所有DP黑色素肿瘤的突变谱变化（基线肿瘤n=22；DP肿瘤n=44；基线与DP之间A>G、C>t、A>C、A>t、C>A、C>G中位数分布的学生t检验分别为3.22×10−8, 1.38×10−13, 6.91×10−5, 4.09×10−3, 1.32×10−10和1.50×10−5).B、，在基线检查中检测C>T跃迁的双嘧啶基序（UV特征），但在37号患者的DP黑色素瘤中检测不到。相反，某些DP黑色素瘤显示CG二核苷酸基序发生C>T转换。基序分析以C>T跃迁为中心，包括−2和+2个核苷酸。C、，在基线肿瘤中检测C>T跃迁的双嘧啶基序（UV特征），但在疾病进展期间进行多次活检的另外三名患者的大多数患者匹配的DP肿瘤中检测不到。相反，某些DP黑色素瘤显示CG二核苷酸基序发生C>T转换。连同Pt#37中的观察结果(B类)基线-体二嘧啶C>T UV特征突变的丢失（在DP-特异性突变中，以红色方框突出显示C类)估计发生频率为56%。
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中的注释

  • 治疗学：深入研究耐药性。
    塞顿·罗杰斯S。 塞顿·罗杰斯S。 Nat Rev癌症。2014年1月；14(1):7. doi:10.1038/nrc3653。 Nat Rev癌症。2014 PMID：24505615 没有可用的摘要。

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