VDR attenuates acute lung injury by blocking Ang-2-Tie-2 pathway and renin-angiotensin system

doi:10.1210/me.2013-1146

.2013年12月；27(12):2116-25.

doi:10.1210/me.2013-1146。 Epub 2013年11月6日。

VDR通过阻断Ang-2-Tie-2通路和肾素-血管紧张素系统减轻急性肺损伤

胡安·孔¹, 朱向东, 石永炎, 刘天津, 陈云子, 伊希尔·班, 群照, 沙德汉尼, 李彦春

附属公司

附属

¹中国医科大学代谢病研究与药物开发实验室和盛京医院，沈阳，110000；kong_juan@hotmail.com; Ravi Thadhani，M.P.H.，马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院肾脏科，邮编：02114。电子邮件：thadhani.ravi@mgh.harvard.edu; 和Yan Chun Li，伊利诺伊州芝加哥市KCBD 9110东57街900号芝加哥大学医学系，邮编：60637。电子邮件：cyan@medicine.bsd.uchicago.edu。

PMID： 24196349
预防性维修识别码：下午3857197
内政部： 2013-1146年10月21日

VDR通过阻断Ang-2-Tie-2通路和肾素-血管紧张素系统减轻急性肺损伤

胡安·孔等。分子内分泌学. 2013年12月.

.2013年12月；27(12):2116-25.

doi:10.1210/me.2013-1146。 Epub 2013年11月6日。

作者

胡安·孔¹, 朱向东, 石永炎, 刘天津, 陈云子, 伊希尔·班, 群照, 沙德汉尼, 李彦春

附属

¹中国医科大学代谢病研究与药物开发实验室和盛京医院，沈阳，110000；kong_juan@hotmail.com; Ravi Thadhani，M.P.H.，马萨诸塞州波士顿哈佛医学院马萨诸塞总医院肾脏科，邮编：02114。电子邮件：thadhani.ravi@mgh.harvard.edu; 和Yan Chun Li，伊利诺伊州芝加哥市KCBD 9110东57街900号芝加哥大学医学系，邮编：60637。电子邮件：cyan@medicine.bsd.uchicago.edu。

PMID： 24196349
预防性维修识别码：项目经理3857197
内政部： 2013-1146年10月21日

摘要

急性肺损伤（ALI）是与高死亡率相关的全身炎症的标志。虽然维生素D受体（VDR）在肺部高度表达，但其在肺部生理学中的作用尚不清楚。我们使用脂多糖（LPS）诱导的脓毒症模型研究VDR缺失对ALI的影响。与野生型（WT）小鼠相比，LPS激发后VDR-null小鼠表现出更严重的ALI和更高的死亡率，表现为肺血管渗漏增加、肺水肿、细胞凋亡、中性粒细胞浸润和肺部炎症，伴随着血管生成素（Ang）的过度诱导-2和肺中肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化。1,25-二羟基维生素D通过阻断人肺动脉内皮细胞中核因子-κB的活化，阻断LPS诱导的Ang-2表达。通过使用血管紧张素-2拮抗剂L1-10预处理，VDR-null小鼠肺损伤的严重程度得到改善，这表明VDR信号通过靶向血管紧张素-2-铁-2-MLC激酶级联保护肺血管屏障。VDR-null小鼠的严重ALI也伴随着肺肾素和血管紧张素II水平的升高，血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂氯沙坦预处理VDR-nuld小鼠可部分缓解LPS诱导的肺损伤的严重程度。总之，这些观察结果提供了证据，证明维生素D-VDR信号通过阻断Ang-2-Tie-2-MLC激酶级联和肾素-血管紧张素系统来预防肺损伤。

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数字

**图1。**
LPS攻击后VDR失活导致严重ALI。用生理盐水或LPS（20 mg/kg，ip注射）处理WT和VDR KO小鼠。A、小鼠基因分型。PCR产物模式指示WT（+/+）、杂合子（+/−）和VDR-KO（−/−）基因型。B、 LPS处理后的小鼠存活曲线。C、对照组（Ctrl）和LPS处理的WT和KO小鼠肺切片的苏木精和伊红染色。请注意，LPS治疗的KO小鼠肺泡间质空间更厚。D、用中性粒细胞特异性单克隆抗体7/4对对照组和LPS处理的WT和KO小鼠的肺切片进行荧光免疫染色。E和F，LPS处理的WT和KO小鼠肺切片的TUNEL染色（E）和数据的半定量（F）。凋亡指数定义为每只小鼠随机选择50个视野中TUNEL阳性显微镜视野的百分比。箭头表示TUNEL阳性细胞。**，*P（P）*<.01 vs重量。

**图2。**
VDR缺失增加肺血管通透性并损害肺功能。WT和VDR KO小鼠经ip注射生理盐水（对照）或LPS（20 mg/kg），24小时后进行肺分析。A、埃文斯蓝渗透性分析。B、肺湿重和干重的差异（液体滞留）归一化为体重。C、 BAL.D中的蛋白质浓度，BAL液中的细胞数。E、肺裂解物中的MPO活性。F、肺弹性阻力*，*P（P）*< .05; **,*P（P）*< .01; ***,*P（P）*<0.001 vs相同基因型的相应对照；#，*P（P）*< .05; ###,*P（P）*<.001 vs LPS处理的WT；每个基因型中n=5-6。

**图3。**
BAL液中的促炎细胞因子水平。用生理盐水（对照[Ctrl]）或LPS处理WT和VDR KO小鼠，并用ELISA定量BAL液中IL-6（A）和TNFα（B）的水平，*P（P）*<.001 vs相同基因型的相应对照；###，*P（P）*与LPS处理的WT相比，<.001；每个基因型中n=5-6。

**图4。**
VDR信号通过靶向Ang-2-Tie-2-MLCK通路减弱LPS诱导的ALI。用盐水（对照[Ctrl]或PBS）或LPS（20 mg/kg）通过ip注射治疗WT和VDR KO小鼠，并在24小时进行肺分析。A、通过实时RT-PCR定量的Ang-2 mRNA水平；*，*P（P）*< .05; ***,*P（P）*<.001 vs相同基因型的相应对照；###，*P（P）*<.001 vs LPS处理的WT；n=4。B和C，BAL中Ang-2蛋白水平的Western blot分析（B）和密度定量（C）；**，*P（P）*< .01; ***,*P（P）*<.001 vs相同基因型的相应对照；###，*P（P）*与LPS处理的WT.D相比，Ang-2蛋白和磷酸化MLC（p-MLC）水平在总肺裂解物中的Western blot分析。E、肺总裂解物中Tie-2水平的Western blot分析。F、 Western blot数据的密度定量。**，*P（P）*< .01; ***,*P（P）*<.001 vs相同基因型的相应对照；###，*P（P）*<.001 vs LPS处理的WT。

**图5。**
1,25（OH）₂天_三通过靶向NF-κB活化下调HPAE细胞中的Ang-2。A、 RT-PCR检测HPAE细胞中人VDR mRNA转录RT，负逆转录酶控制。B、 LPS处理HPAE细胞3和6小时，RT-PCR检测Ang-2 mRNA的诱导。在有或无1,25（OH）的情况下，用LPS处理C和D、HPAE细胞₂天_三（20 nM）。24小时（C）用RT-PCR评估Ang-2 mRNA，并用密度测定法（D）半定量。在有或无1,25（OH）的情况下，用LPS处理E和F、HPAE细胞₂天_三24小时后通过Western blotting（E）评估MLCK和磷酸化MLC水平，并通过密度测定法（F）进行半定量。G、 EMSA。在存在或不存在1,25（OH）的情况下，用LPS处理HPAE细胞₂天_三24小时。使用以下方法制备用于EMSA的核提取物³²人类第一内含子内的P标记假定κB探针*ANG-2型*基因。H、 ChIP分析。在存在或不存在1,25（OH）的情况下，用LPS处理HPAE细胞₂天_三持续6小时。使用抗p65抗体或非免疫IgG进行ChIP分析。使用位于人类第一内含子内假定κB位点两侧的引物进行PCR扩增*ANG-2型*基因。GAPDH，甘油醛-3-磷酸脱氢酶；MW，分子量；−RT，负逆转录酶；1,25VD，1,25（OH）₂天_三; p-MLC、磷酸化MLC。

**图6。**
阻断Ang-2信号可以改善VDR-null小鼠的肺损伤。用生理盐水或L1-10预处理WT和KO小鼠2周，然后进行LPS攻击。LPS治疗24小时后进行肺损伤分析。A、埃文斯蓝渗透性测定。B、 BAL.C中的总蛋白浓度，总肺裂解物中的MPO活性。D、 BAL液中的IL-6水平。***，*P（P）*<.001 vs LPS处理的WT；##，*P（P）*< .01; ###,*P（P）*<0.001 vs LPS处理的KO；每个基因型中n=5-6。Ctrl，control。

**图7。**
VDR信号通过靶向RAS减弱LPS诱导的ALI。A和B、WT和KO小鼠用生理盐水（Ctrl）或LPS（20 mg/kg）治疗。在24小时时测量BAL液中的肾素活性（A）和血管紧张素II水平（B）。**，*P（P）*< .01; ***,*P（P）*<0.001 vs相同表型的对照组；#，*P（P）*< .05; ##,*P（P）*<0.001 vs相同处理的相应WT；n=5-6个基因型。给C–E、WT和KO小鼠喂食常规水或含有氯沙坦的水2周，然后进行LPS激发。LPS治疗24小时后进行肺损伤分析。C、埃文斯蓝渗透性测定。D、 BAL流体中的总细胞数。E、 BAL液中的总蛋白质浓度。*，*P（P）*< .05; **,*P（P）*< .01; ***,*P（P）*<.001 vs相同处理的WT；##，*P（P）*< .01; ###,*P（P）*<.001 vs KO供给的普通水；每个基因型中n=5-6。

**图8。**
1,25（OH）的拟议机制₂天_三-VDR信号抑制Ang-2-Tie-2-MLCK通路和RAS级联反应以减弱LPS诱导的ALI。虚线表示猜测。p-MLC，磷酸化MLC；1,25VD，1,25（OH）₂天_三.

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