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.2013年6月15日；85(12):1761-9.
doi:10.1016/j.bcp.2013.04.020。 Epub 2013年5月1日。

肝癌诱导下调长非编码RNA uc002mbe.2介导曲霉菌素诱导的肝癌细胞凋亡

惠阳 1, 云忠, 谢慧（音）, 赖晓波, 许米青（Miqing Xu）, 聂玉强, 刘世明, Yu Jui Yvonne Wan女士
附属公司

诱导肝癌下调的长非编码RNA uc002mbe.2介导曲古抑菌素诱导肝癌细胞凋亡

惠阳等。 生物化学药理学. .

摘要

长非编码RNA（lncRNAs）的差异表达在肝癌发生中起着关键作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（曲古抑菌素A，TSA）的抗肿瘤作用以及编码基因表达诱导的癌细胞凋亡已引起广泛关注。然而，目前尚不清楚lncRNA是否在TSA诱导的人肝细胞癌（HCC）细胞凋亡中发挥作用。治疗24小时后，使用人类LncRNA阵列V2.0分析LncRNA和编码基因的全球表达。通过实时定量PCR验证细胞系和组织中的表达。数据显示，4.8%（959）的lncRNA和6.1%（1849）的蛋白质编码基因有显著差异表达。lncRNA和蛋白质编码基因的差异表达具有可区分的层次聚类表达谱模式。在这些差异表达的lncRNAs中，uc002mbe.2变化最大，在TSA处理后其诱导作用超过300倍。TSA在四个研究的肝癌细胞系中选择性诱导uc002mbe.2。与正常人肝细胞和癌旁组织相比，肝癌细胞系和肝癌组织中uc002mbe.2的表达水平显著降低。TSA诱导的uc002mbe.2表达与TSA对肝癌细胞的凋亡作用呈正相关。此外，敲低uc002mbe.2的表达显著降低TSA诱导的Huh7细胞凋亡。因此，TSA诱导的肝癌细胞凋亡是uc002mbe.2依赖性的，uc002mbe-2的表达降低可能与肝癌的发生有关。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1
TSA调节的lncRNA和编码基因RNA的谱分析。从四个独立的DMSO或TSA处理的Huh7细胞（24 h）中分离出总RNA，用人类lncRNA微阵列V2.0研究基因表达。散点图用于评估lncRNA（A）和编码基因RNA（B）表达的再现性。的值x个和年Scatter-Plot中的轴是样本组的平均归一化信号值（按对数2缩放）。对TSA治疗组和对照组之间差异表达的lncRNA（C）和编码基因（D）的微阵列芯片数据进行火山图分析。垂直绿线对应2.0倍上下调节，而水平绿线代表第页-数值为0.05。垂直绿线左侧和右侧的红点表示变化超过2.0倍，代表差异表达基因，具有统计意义。统计显著性定义为折叠变化≥2.0，且第页-TSA治疗组和对照组（DMSO）之间的值≤0.05。
图2
图2
lncRNA和编码基因表达谱的热图显示。分层聚类分析了DMSO和TSA处理的Huh7细胞中的lncRNAs（A）和编码基因（B）。每列代表一个样本，每行代表一个基因。高相对表达用红色表示，低相对表达用蓝色表示。D1-4：四种独立的DMSO治疗，T1-4：四个独立的TSA治疗。
图3
图3
在DMSO和TSA处理的Huh7细胞中，分类lncRNA和差异表达lncRNA的分布。（A） 分类lncRNA图。lncRNA分为正转录、基因间转录、反义转录和双向转录。（B） TSA调节Huh7细胞中lncRNA的数量。
图4
图4
与编码基因相关的lncRNAs的基因肿瘤学分析。（A） 编码基因的GO分析，其中一个编码基因与至少三个lncRNA连接。（B） 一个lncRNA与至少三个mRNA连接的编码基因的GO分析。前十个显著富集的分子功能及其得分如下x个-轴和年-轴，分别在（A）和（B）中。（C） 实时PCR进一步证实了微阵列数据。LncRNA表达水平归一化为GAPDH mRNA水平。数据显示为相对折叠诱导（TSA与。DMSO处理）。每列代表TSA和DMSO处理组之间的折叠变化，具有标准误差。这个实验重复了三次。
图5
图5
TSA对HCC细胞系和人肝细胞uc002mbe.2表达的差异影响。（A） TSA在HCC细胞中诱导uc002mbe.2水平，但在人肝细胞中没有。（B） Huh7细胞uc002mbe.2水平的诱导具有时间依赖性。用DMSO或TSA（1μM）处理HCC细胞和人肝细胞，持续指定的时间。实时PCR用于量化uc002mbe.2水平，并将其归一化为GAPDH mRNA水平与。DMSO处理）。这个实验重复了三次*第页< 0.01,与二甲基亚砜治疗组。
图6
图6
uc002mbe.2在肝癌细胞系和人肝癌组织中的表达降低。通过实时PCR研究uc002mbe.2的表达，并将其归一化为GAPDH mRNA水平。（A） 从HCC细胞系和人肝细胞（HH）中提取RNA。每个条形代表三个独立实验的平均值和SD*第页<0.01，相对于HH。（B） 从30例肝癌标本及其相应的邻近非癌肝组织中提取RNA。图中各列的高度表示HCC样品和相应的相邻非癌肝组织之间的log2-转换倍数变化。
图7
图7
敲低uc002mbe.2的表达可提高Huh7细胞的存活率并抑制TSA诱导的Huh7凋亡。（A） 用控制质粒或uc002mbe.2 shRNA质粒转染48小时的Huh7细胞中uc002mbe.2的表达水平*第页< 0.05; #第页< 0.05,与。shRNA DMSO治疗组。（C） shRNA敲除Huh7细胞中uc002mbe.2的表达，然后用TSA（1μM）处理细胞24 h，然后进行TUNEL分析。
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