Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion

doi:10.1038/nature11183

.2012年7月26日；487(7408):500-4.

doi:10.1038/nature11183。

肿瘤微环境通过HGF分泌诱导对RAF抑制剂的固有抵抗

附属公司

PMID： 22763439
预防性维修识别码：项目经理3711467
内政部： 10.1038/自然11183

肿瘤微环境通过HGF分泌引发对RAF抑制剂的先天耐药性

拉维德·斯特劳斯曼等。自然. 2012.

.2012年7月26日；487(7408):500-4.

doi:10.1038/nature11183。

附属

¹Eli和Edythe L.Broad学院，7剑桥中心，美国马萨诸塞州剑桥02142。

PMID： 22763439
预防性维修识别码：项目经理3711467
内政部： 10.1038/自然11183

摘要

耐药性给癌症患者的治疗带来了挑战。许多研究集中于耐药的细胞自主机制。相比之下，我们认为肿瘤微环境赋予了治疗的先天阻力。在这里，我们开发了一个共培养系统，系统地检测23种基质细胞类型对45种癌细胞系对35种抗癌药物的先天耐药性的影响。我们发现间质介导的耐药性很常见，尤其是对靶向药物的耐药性。我们进一步描述了BRAF突变黑色素瘤对RAF抑制剂的基质介导耐药性，因为大多数此类癌症患者表现出一定程度的先天性耐药性。蛋白质组分析表明，基质细胞分泌肝细胞生长因子（HGF）导致HGF受体MET活化，有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3-OH激酶（PI（3）K）-AKT信号通路重新激活，并立即抵抗RAF抑制。免疫组织化学实验证实了BRAF突变型黑色素瘤患者中HGF的基质细胞表达，并显示基质细胞的HGF表达与对RAF抑制剂治疗的先天抵抗之间存在显著相关性。RAF和HGF或MET的双重抑制导致耐药性逆转，表明RAF加HGF或者MET抑制联合治疗是BRAF突变型黑色素瘤的潜在治疗策略。在BRAF突变的大肠和胶质母细胞瘤细胞系的子集中发现了类似的耐药机制。更普遍地说，这项研究表明，对肿瘤与其微环境之间的相互作用进行系统的分析可以揭示耐药性的重要机制。

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数字

**图1。基质细胞对肿瘤细胞化疗耐药性的影响**
**a、，**45个GFP标记的癌细胞系被35种药物单独治疗或与多达23个基质细胞系和原代细胞共同培养。通过将治疗7天后的细胞数量（GFP）归一化为DMSO对照孔中的细胞数量来计算药物疗效。X轴表示不存在基质细胞时的药物效应，而Y轴表示存在基质细胞情况下的药物效应。Y轴也归一化为在不存在药物的情况下，每种基质细胞类型对癌细胞增殖的影响（以便区分基质细胞对增殖的真正拯救作用）。中间的对角线表示基质细胞不产生阻力时的预期结果。上下对角线表示与中间对角线的一个标准偏差。**b、，**基质细胞根据其从0.1uM吉西他滨中拯救结直肠癌（CRC）和胰腺癌细胞系的能力进行分级聚集。**c、，**基质细胞根据其使用V600E拯救黑色素瘤癌细胞系的能力进行分级聚类*BRAF公司*2uM PLX4720突变。**d中，**根据基质细胞的救援能力对其进行分级聚类*HER2型*从2uM拉帕替尼中扩增出的乳腺癌细胞系。详见补充图1至3。

**图2。HGF从RAF和MEK抑制剂中拯救黑色素瘤癌细胞系**
**a、，**3个黑色素瘤细胞系与来自3个成纤维细胞系的条件培养基或新鲜培养基共同培养，并用2uM PLX4720处理。7天后对增殖进行量化，并与未处理的细胞进行比较。条形代表重复之间的标准误差（n=3）。**b、，**通过蛋白质细胞因子阵列（补充表5）测量的18个基质细胞系的HGF分泌水平与每个基质细胞系的拯救能力的关系*BRAF公司*来自PLX4720的V600E黑色素瘤细胞系（补充图3）。**c、，**在PLX4720或PD184352治疗下，HGF（6.25-50ng/ml）对黑色素瘤细胞株增殖的影响。条形代表重复之间的标准误差（n=3）。**d中，**耐药性仅在分泌HGF的基质细胞存在时表现出来，并被MET抑制剂逆转。黑色素瘤细胞系与9个基质细胞系共同培养，这些基质细胞系代表分泌HGF的基质细胞和非分泌的基质细胞，并用PLX4720（2uM）或PD184352（1um）加或不加0.2uM环磷酰胺处理。7天后对增殖进行量化，并将其归一化为未经处理的细胞。对4个分泌HGF的基质细胞系和5个不分泌的基质细胞株的结果进行平均。非平均结果如补充图11所示。条形图表示重复之间的标准误差（n=3）。**e、，**将22种细胞因子添加到6个黑色素瘤细胞系中，然后用2uM PLX4720或1uM PD184352或DMSO对照进行处理。7天后定量增殖，并归一化为非细胞因子。显示的结果是所有细胞系和两种药物的平均值。条形代表重复之间的标准误差（n=3）。

**图3。HGF存在于黑色素瘤的基质细胞中，与治疗反应不良有关**
**a、，**采用免疫组织化学（IHC）分析32号患者治疗前黑色素瘤切片中HGF的表达。黑色箭头：正常表皮。红色箭头：肿瘤细胞。蓝色箭头：表达HGF的基质（棕色染色）。低倍率图像显示在左侧（比例尺-200μm），而高倍率图像则显示在右侧（比例栏-50μm”）。**b、，**通过IHC分析23号患者的黑色素瘤切片中HGF的表达。在开始使用BRAF抑制剂vemurafenib（PLX4032）治疗2周后和获得治疗前活检1个月后进行治疗时活检。第三次活检是在开始治疗12个月后进行的，当时患者正在接受治疗。低倍率图像显示在顶部（比例尺-100μm），而高倍率图像则显示在底部（比例栏-50μm）。**c、，**对治疗的最大反应*BRAF公司*IHC测量的V600E黑色素瘤患者是否有基质HGF。与缺乏表达的患者相比，基质性HGF患者对治疗的反应明显较差（*P<0.05，双样本t检验，假设方差相等）。每组的中值在中线上方。

**图4。HGF诱导初级抗性的分子机制表征**
**a、，**细胞因子激活ERK。在使用培养基（-）或22种细胞因子治疗1小时后，在PLX4720或DMSO（DM）对照组的情况下，通过免疫印迹法检测磷酸化ERK（T202/Y204）的水平。**b、，**通过HGF、IGF-1（IGF）和胰岛素（INS）激活AKT。在PLX4720（2uM）存在下，用HGF、IGF-1或胰岛素治疗1小时和24小时后，测定磷酸化AKT（S473）水平。**c、，**HGF（25ng/ml）对用2uM PLX4720或1uM PD184352处理的黑色素瘤细胞系的影响。通过对pRAF1、pMEK、pERK、pAKT和pMET的免疫印迹分析，在治疗24小时后评估MAPK和PI3K/AKT通路的激活。

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中的注释

靶向治疗：肝细胞生长因子——耐药性的罪魁祸首。
拉扎克·M·。拉扎克·M·。 Nat Rev临床肿瘤学。2012年7月17日；9(8):429. doi:10.1038/nrclinonc.2012.124。 Nat Rev临床肿瘤学。2012 PMID：22801668 没有可用的摘要。
富人和穷人。
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注册报告：肿瘤微环境通过HGF分泌诱导对RAF抑制剂的固有抵抗。
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[6] Flaherty KT等。在转移性黑色素瘤中抑制突变、激活的BRAF。《新英格兰医学杂志》，2010年；363:809–819. doi:10.1056/NEJMoa1002011。-项目管理咨询公司-公共医学

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[8] Sosman JA等。用vemurafenib治疗BRAF V600突变晚期黑色素瘤的存活率。《N Engl J Med.2012》；366:707–714. doi:10.1056/NEJMoa1112302。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Joyce JA和Pollard JW。转移的微环境调节。Nat Rev癌症。2009;9:239–252. doi:10.1038/nrc2618。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Joyce JA和Pollard JW。转移的微环境调节。Nat Rev癌症。2009;9:239–252. doi:10.1038/nrc2618。-项目管理咨询公司-公共医学

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