Regulated noise in the epigenetic landscape of development and disease

doi:10.1016/j.cell.2012.02.045

.2012年3月16日；148(6):1123-31.

doi:10.1016/j.cell.2012.02.045。

发育和疾病表观遗传景观中的调节噪音

伊丽莎白·普贾达斯¹, 安德鲁·范伯格

附属公司

PMID： 22424224
预防性维修识别码：项目经理3488344
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2012.02.045

发育和疾病表观遗传景观中的调节噪音

伊丽莎白·普贾达斯等。单元格. 2012.

.2012年3月16日；148(6):1123-31.

doi:10.1016/j.cell.2012.02.045。

作者

伊丽莎白·普贾达斯¹, 安德鲁·范伯格

附属

¹约翰霍普金斯大学表观遗传学中心，570 Rangos，855 North Wolfe Street，Baltimore，MD 21205，USA。

PMID： 22424224
预防性维修识别码：项目经理3488344
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2012.02.045

摘要

在这个观点中，我们综合了表观遗传学领域过去和现在的观察结果，提出了一个模型，在该模型中，表观基因组可以通过调节噪声的影响来调节发育和疾病中的细胞可塑性。在这个模型中，表观基因组促进发育和重编程中的阶段转换，并在细胞命运承诺期间介导管道化，或尽管受到可变条件的挑战，但仍能产生一致的表型结果。在讨论随机噪声和非遗传异质性的基础上，我们探讨了一个假设，即不同的染色质结构域可能是更普遍的细胞可塑性的基础，这些结构域在疾病中失调，在发育过程中重塑。然后，我们通过数学形式主义对沃丁顿的后生景观进行了现代描绘。我们推测，这一新框架可能会影响我们处理疾病机制的方式。特别是，这可能有助于解释癌症中DNA甲基化和基因表达的变异性增加，从而导致肿瘤细胞异质性的观察结果。

PubMed免责声明

数字

**图1。癌症中的VMR是发育重编程中的锁**
通过亚硫酸氢钠全基因组测序确定了癌症中的大的可变甲基化区域（顶面板）。这些VMR在癌症中是低甲基化的，在很大程度上对应于核片相关的大组织染色质赖氨酸（K）修饰（LOCKs），这可以通过电子显微镜（下面板）和天然染色质免疫沉淀（右面板示意图和数据）进行可视化。上皮-间充质转化（EMT）由LOCK的丢失介导。可诱导的变异增加是细胞重新编程的正常部分，并异常激活，似乎在癌症中普遍存在。经Hansen等人（2011）和McDonald等人（2011年）许可转载的图片。

**图2。动态后生景观中的调节噪声**
左边是经典的Waddington渠化表示法，在该表示法中，滚下山坡的球被指向三个山谷中的一个山谷和一个一致的终点，尽管途中可能会发生扰动。沃丁顿提出了一个确定性模型，用基因（下面的小矩形）从下面拉动景观来引导这些端点。景观的变化将由基因的突变引起。在右边，我们认为噪音在发育过程中是受调控的，是对外部线索的反应，这会影响后生景观本身的轮廓。在分化过程中，当球滚下山坡时，核结构以亚稳态的方式发生变化，例如LOCK和甲基化块体等结构，从而改变山谷的陡度。同时，新的染色体相互作用可能以基态不可能的方式增加局部变异；在这种情况下，改变景观，开辟另一条通向多样性的途径（新的分歧如下图所示）。其他形状代表染色质修饰（红色圆圈）、DNA甲基化（蓝色）、层粘连蛋白（绿色）和染色体相互作用组介质（红色五边形）。

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