BRCA1 tumor suppressor network: focusing on its tail

doi:10.1186/2045-3701-2-6

.2012年2月27日；2(1):6.

doi:10.1186/2045-3701-2-6。

BRCA1肿瘤抑制网络：关注其尾部

Bin Wang（王斌）¹

附属公司

PMID： 22369660
预防性维修识别码：项目编号3315748
DOI（操作界面）： 10.1186/2045-3701-2-6

BRCA1肿瘤抑制网络：关注其尾部

Bin Wang（王斌）. 细胞生物学. 2012.

.2012年2月27日；2(1):6.

doi:10.1186/2045-3701-2-6。

作者

Bin Wang（王斌）¹

附属

¹美国德克萨斯州休斯顿霍尔科姆大道1515号安德森癌症中心得克萨斯大学遗传系，邮编77030。bwang3@mdanderson.org。

PMID： 22369660
预防性维修识别码：项目编号3315748
DOI（操作界面）： 10.1186/2045-3701-2-6

摘要

BRCA1抑癌基因的种系突变是家族性乳腺癌和卵巢癌的主要病因。BRCA1在DNA损伤反应中起着关键作用，该反应调节多种修复和检查点通路的活动，以维持基因组的稳定性。BRCA1的BRCT结构域构成识别磷酸-SPxF基序（S，丝氨酸；P，脯氨酸；×varies；F，苯丙氨酸）的磷酸肽结合结构域。BRCT结构域经常被临床上重要的突变所靶向，其中大多数突变破坏了BRCT结构区与磷酸化肽的结合表面。BRCA1的抑癌功能需要BRCT结构域及其结合磷酸化蛋白的能力。BRCA1通过其BRCT磷酸结合能力与磷酸化蛋白Abraxas、Bach1和CTIP结合，形成至少三种互斥复合物。A、B和C复合体至少部分承担BRCA1在维持基因组稳定性的细胞周期检查点和DNA修复机制中的作用，因此可能在BRCA1的抑癌功能中发挥重要作用。

PubMed免责声明

数字

图1
**BRCA1结构域和相互作用蛋白**.BRCA1在其N端包含一个RING域，在C端包含两个BRCT域，在BRCT域上游包含一个线圈域。相互作用的蛋白质显示在BRCA1区域下，这是它们结合所必需的。BRCA1通过其RING结构域与含有RING结构域的蛋白质BARD1二聚，与BARD1形成E3连接酶。泛素水解酶BAP1也与该区域相互作用。C末端BRCT结构域形成识别磷酸-SPxF基序的磷酸结合模块。Abraxas、Bach1和CtIP通过磷酸化SPxF基序直接与BRCT结构域结合。PALB2结合到BRCA1的线圈域并桥接BRCA1-BRCA2相互作用。许多其他蛋白质也被表明与BRCA1的C末端区域或BRCA1中心区域结合。BRCA1包含一个S/TQ簇，该簇在多个位点被ATM/ATR磷酸化。此外，BRCA1也是Chk2的底物

图2
**三种蛋白Abraxas、Bach1和CtIP含有p-SPxF基序，与BRCA1的BRCT结构域结合**示出三种BRCA1-BRCT相关蛋白的蛋白质结构域的示意图。每个蛋白质上都有磷酸化-Ser-Pro-X-Phe（p-SPxF）基序。此外，Abraxas包含一个与Ub结合的MPN域和一个与BRCC36相互作用的线圈域。Abraxas还含有一个ATM/ATR磷酸化位点（T368）。Bach1含有解旋酶结构域。CtIP在其N末端包含一个卷曲-卷曲结构域，负责蛋白质的二聚化。CtIP的T847被CDK磷酸化，磷酸化是其促进DNA末端切除的能力所必需的。CtIP在S644、S679和S745也被ATM/ATR磷酸化。CTIP的509-557区域在体外直接与DNA结合，是细胞内DSB招募所必需的[34]

图3
**A、 BRCA1的B和C复合物有助于BRCA1在细胞周期检查点调节和DNA修复中的作用**除了形成C末端相关复合物外，BRCA1还包含BRCT域上游的一个线圈域，该线圈域与PALB2 N末端的线圈域相互作用。PALB2与BRCA2关联，从而桥接BRCA1和BRCA2的相互作用[117-119]。N末端环结构域除了与BARD1二聚形成E3连接酶外，该区域还被报道与泛素水解酶BAP1[12121]相互作用。先前的研究表明，BRCA1的中心区域也被报道直接或间接与多种蛋白质相互作用[115116]。此外，BRCA1包含一个S/TQ簇，该簇在多个位点被ATM/ATR磷酸化，磷酸化对于BRCA1在DDR细胞周期检查点调控中的作用至关重要[5]。据报道，BRCA1也是S988[122]处Chk2的底物。

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