Protein arginine methyltransferase 5 (Prmt5) promotes gene expression of peroxisome proliferator-activated receptor γ2 (PPARγ2) and its target genes during adipogenesis

doi:10.1210/me.2011-1162

.2012年4月；26(4):583-97.

doi:10.1210个月/2011-1162年。 Epub 2012年2月23日。

蛋白精氨酸甲基转移酶5（Prmt5）促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ2（PPARγ2）及其靶基因在脂肪生成中的表达

斯科特·勒布朗¹, 西尔瓦娜·孔达, 吴琼, 胡玉杰, 克里斯汀·奥斯陆（Christine M Oslowski）, 萨伊德·西夫, 安东尼·因巴尔扎诺

附属公司

PMID： 22361822
预防性维修识别码： PMC3327358型
内政部： 10.1210/me.2011-1162

蛋白精氨酸甲基转移酶5（Prmt5）促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ2（PPARγ2）及其靶基因在脂肪生成中的表达

斯科特·勒布朗等。分子内分泌学. 2012年4月.

.2012年4月；26(4):583-97.

doi:10.1210/me.2011-1162。 Epub 2012年2月23日。

作者

斯科特·勒布朗¹, 西尔瓦娜·孔达, 吴琼, 胡玉杰, 克里斯汀·奥斯陆（Christine M Oslowski）, 萨伊德·西夫, 安东尼·因巴尔扎诺

附属

¹美国马萨诸塞州伍斯特市北湖大道55号马萨诸塞大学医学院细胞生物学系，邮编：01655。

PMID： 22361822
预防性维修识别码： PMC3327358型
内政部： 10.1210/me.2011-1162

摘要

鉴于普通人群中肥胖和2型糖尿病的健康问题日益严重，通过脂肪生成调节蛋白调节脂肪组织的形成一直是人们感兴趣的话题。前体细胞分化为脂肪细胞涉及一个复杂的辅因子网络，该辅因子促进来自CCATT/增强子结合蛋白和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）家族的转录调节器的功能。其中许多辅因子是通过以ATP依赖的方式改变组蛋白-DNA接触或通过翻译后修饰组蛋白蛋白来调节染色质结构的酶。在这里，我们报告了在脂肪生成的多细胞培养模型中抑制蛋白精氨酸甲基转移酶5（Prmt5）的表达阻止了脂肪生成基因的激活。相反，Prmt5的过表达增强了脂肪生成基因的表达和分化。染色质免疫沉淀实验表明，Prmt5在成脂启动子处与组蛋白和二甲基化组蛋白结合。此外，Prmt5的存在促进了ATP依赖的染色质重塑酶的结合，并且是PPARγ2在PPARγ2-调节启动子上结合所必需的。数据表明，Prmt5是激活成脂基因表达并促进成脂分化的辅激活剂。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
Prmt5水平与3T3-L1细胞分化（a）和C3H10T1/2细胞分化（B）的时间有关。从所示样品中制备全细胞提取物并用于蛋白质印迹。GAPDH水平表示为控制。

**图2。**
3T3-L1前脂肪细胞分化需要Prmt5。3T3-L1细胞未经处理或转染干扰的siRNA或抗Prmt5的siRNA，并生长到2-d后融合状态。在诱导脂肪生成前或诱导脂肪生成后7天采集样本，并对油红O摄取进行染色（面板A），通过Western blot检测Prmt5和磷脂酰肌醇-3激酶对照p85亚单位的蛋白水平（面板B），分析编码所示脂肪生成蛋白的基因的mRNA水平（面板C），并检测PPARγ2和对照GAPDH的蛋白水平（面板D）。面板A、B和D中的数据代表了三个独立实验。面板C中的数据代表三个独立实验的平均值±标准偏差.

**图3。**
Prmt5调节C3H10T1/2细胞向脂肪细胞的分化。用逆转录病毒载体或表达Prmt5或Prmt5反义载体的逆转录病毒感染C3H10T1/2细胞。用FCS或胰岛素、地塞米松和IBMX（IDM）或IDM加曲格列酮（IDM+T）分化两天后流式C3H10T1/2细胞。A和B，在诱导后第3天或第6天，通过油脂染色来评估脂肪生成的程度红色O.C、Western blot分析二维后流细胞中Prmt5和对照GAPDH蛋白水平。D、 Western blot评估分化后7天PPARγ2和磷脂酰肌醇-3-激酶对照p85亚单位的蛋白水平。这些数据代表了三个独立的实验。

**图4。**
Prmt5调节分化为脂肪细胞的C3H10T1/2细胞中的基因表达。从用FCS、IDM或IDM+T刺激的感染C3H10T1/2细胞中提取mRNA。C/EBPα（A）、PPARγ2（B）、脂联素（C）、抵抗素（D）、瘦素（E）和aP2（F）的mRNA水平归一化为样本中亲环素B mRNA的水平，并相对于仅用FCS分化的载体感染细胞表达，其赋值为1。数据表示三个独立实验的平均值，每个实验重复三次±标准偏差IDM、胰岛素、地塞米松和IBMX；IDM+T，IDM+曲格列酮。

**图5。**
Prmt5是C/EBPα和PPARγ2分化成纤维细胞中分化特异性基因表达所必需的。用表达C/EBPα或PPARγ2的空逆转录病毒或病毒感染NIH3T3、c12和c15 Prmt5反义细胞，并在脂肪混合物中分化7 d。分离mRNA，并检测C/EBPβ（A）、PPARγ（B）、脂联素（C）、抵抗素（d）、瘦素（E）和aP2（F）的水平量化并标准化为*亲环素B*基因。折叠变化与载体感染的NIH3T3细胞有关，设置为1。结果是三个独立实验的平均值，每个实验重复三次±标准偏差.

**图6。**
Prmt5、diMe-H3R8和Brg1与C/EBPα介导的分化过程中激活的基因的启动子结合。在C/EBPα或载体感染的NIH3T3、c12和c15细胞上进行染色质免疫沉淀实验，在脂肪混合物存在下分化7 d。通过抗Prmt5、diMe-H3R8和Brg1抗体免疫沉淀DNA，通过实时PCR扩增和定量脂联素启动子（A），抵抗素启动子（B）、EF1α编码序列（C）和aP2启动子（D）。数据显示为对照IgG免疫沉淀后扩增的DNA数量的倍增。结果是三个独立实验的平均值，每个实验分析三次±标准偏差.

**图7。**
Prmt5、diMe-H3R8、Brg1和PPARγ2与PPARγ2-介导分化过程中激活的基因的启动子结合。在PPARγ2或载体感染的NIH3T3和c15细胞上进行染色质免疫沉淀实验，在脂肪混合物中分化7天。通过实时PCR扩增并定量脂联素启动子（A）、，抵抗素启动子（B）、aP2启动子（C）或EF1α编码序列（D）。数据显示为对照IgG免疫沉淀后扩增的DNA数量的倍增。结果是三个独立实验的平均值，每个实验分析三次±标准偏差，但Brg1染色质免疫沉淀法除外，这是两个独立实验的结果，每个实验分析三份±标准偏差.

**图8。**
Prmt5、diMe-H3R8和Brg1与PPARγ2位点的启动子和上游增强子样序列的差异结合。在C/EBPα、PPARγ2或载体感染的NIH3T3、c12和c15细胞上进行染色质免疫沉淀实验，这些细胞在脂肪混合物中分化7天。用抗Prmt5、diMe-H3R8或Brg1抗体免疫沉淀的DNA通过实时PCR扩增并定量PPARγ1启动子（A和B）或PPARγ2启动子上游约10 kb的序列（C和D），之前暗示其具有增强子样性质（60）。数据显示为对照IgG免疫沉淀后扩增的DNA数量的倍增。结果是三个独立实验的平均值，每个实验分析三次±标准偏差.

**图9。**
2周龄小鼠腹膜后脂肪中也存在Prmt5、diMe-H3R8和Brg1与组织培养细胞上记录的脂肪生成序列的相互作用。染色质免疫沉淀实验如*材料和方法*.通过实时PCR扩增并定量抗Prmt5、diMe-H3R8或Brg1抗体免疫沉淀的DNA，用于脂联素启动子（A）、抵抗素启动子、aP2启动子（C）、EF1α编码序列（D）、PPARγ2启动子（E）以及PPARγ1启动子（F）上游约10 kb的序列之前暗示具有增强子样性质（60）。骨骼肌作为阴性对照。数据显示为对照IgG免疫沉淀后扩增的DNA数量的倍增。结果是在独立组织分离物上进行的三次染色质免疫沉淀实验的平均值，每一次分析为三次±标准偏差.

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