Conditioning lesions before or after spinal cord injury recruit broad genetic mechanisms that sustain axonal regeneration: superiority to camp-mediated effects

doi:10.1016/j.expneurol.2011.12.037

.2012年5月；235(1):162-73.

doi:10.1016/j.expnerol.2011.12.037。 Epub 2011年12月29日。

脊髓损伤前后的调节性损伤招募维持轴突再生的广泛遗传机制：优于camp介导的效应

阿明·布利希¹, 马克卢保, 津田信吾, 劳拉·泰勒·阿尔托, 卡斯珀·罗特, 乔瓦尼·科波拉, 丹·格什温, 马克·H·塔斯津斯基

附属公司

采购管理信息： 22227059
预防性维修识别码：项目经理334479
DOI（操作界面）： 2016年10月10日/j.expneuro.2011.12.037

脊髓损伤前后的调节性损伤招募维持轴突再生的广泛遗传机制：优于camp介导的效应

阿明·布利希等。实验神经学. 2012年5月.

.2012年5月；235(1):162-73.

doi:10.1016/j.expnerol.2011.12.037。 Epub 2011年12月29日。

作者

阿明·布利希¹, 马克卢保, 津田信吾, 劳拉·泰勒·阿尔托, 卡斯珀·罗特, 乔瓦尼·科波拉, 丹·格什温, Mark H Tuszynski先生

附属

¹德国海德堡大学医院脊髓损伤中心，邮编69118。armin.blesch@med.uni-heidelberg.de

采购管理信息： 22227059
预防性维修识别码：项目经理334479
DOI（操作界面）： 2016年10月10日/j.expneurol.2011.12.037

摘要

先前的研究表明，周围神经调节损伤通过调节cAMP介导的机制显著增强中枢轴突再生。为了深入了解条件反射损伤对中枢轴突再生影响的神经机制的性质和时间依赖性，我们比较了周围坐骨神经挤压损伤和cAMP升高（腰椎背根神经节）的疗效在颈脊髓损伤前后给药对中枢感觉轴突再生的影响。我们发现，与cAMP升高相比，条件化损伤与损伤部位的细胞移植物和病毒神经营养素传递相结合，对中枢轴突再生的影响更大；此外，无论是在脊髓损伤之前还是之后不久应用条件化损伤，这些影响都持续存在。事实上，与cAMP给药相比，条件化损伤广泛吸收了更多与轴突再生相关的遗传机制，并在损伤后持续了更长的时间。我们得出的结论是，cAMP介导的机制仅占调节损伤对中枢轴突再生效力的一部分，更广泛的遗传机制的补充可以延长支持轴突生长的细胞事件的影响和持续时间。

PubMed免责声明

数字

**图1。条件化损伤和注射磷酸二酯酶抑制剂后成年DRG神经元体外轴突生长和cAMP水平的定量**
(A类)成人腰椎DRG（L4-6）是从幼稚动物、隔离前3天或7天遭受坐骨神经挤压的动物，或隔离前3或7天接受中间肌皮下注射的动物身上解剖出来的。神经突长度的量化表明，在条件化损伤后3天和7天，多聚赖氨酸（PLL）上的神经突起生长显著增加（**p<0.01，与单纯损伤相比），而输注PDE IV抑制剂介孔无影响。(B）NF-200标记神经元的例子表明，在条件化损伤后3天（CL 3d）和7天（CL7 d）生长增强，但在介孔灌注后没有增强（Meso 3d；Meso 7d）。(C)db-cAMP（2 mM）不会增加PLL或髓磷脂上成年神经元的突起生长。在db-cAMP存在和不存在的情况下，髓磷脂具有强烈的抑制作用（***p<0.001比较PLL和髓磷脂）。细胞培养72h并标记NF-200，以识别大中型神经元。数据以至少3个独立实验中获得的平均神经突起长度的平均值±SEM表示。(D类)通过ELISA定量DRG中的cAMP水平。从幼稚动物、遭受坐骨神经挤压损伤的动物以及在指定时间内接受皮下注射中间肌的动物身上解剖L4-6 DRG。坐骨神经损伤导致损伤后1、3和7天cAMP水平显著升高。与单纯对照组相比，注射介孔素只会导致cAMP水平的短暂升高（ANOVA和Fischer的事后测试**p<0.01，*p<0.05）。比例尺=79µm英寸(B类).

**图2。预处理损伤与慢病毒NT-3基因转移相结合，可在损伤部位形成显著的轴突桥接**
(A类)在接受Lenti-GFP注射的对照动物中，CTB标记的上升感觉轴突无法桥接充满BMSC的损伤部位。(B类)调节性损伤结合对照Lenti-GFP注射不会增加桥接轴突的数量。(C)接受Lenti-NT-3口端损伤（无条件损伤）的动物显示出一些桥接轴突仅延伸短距离（图4中量化）。(D类)相比之下，Lenti-NT-3和预处理病变的组合导致许多轴突桥接到病变之外并延伸更长的距离。(**C'、D'**)更高放大率的装箱区域(C)和(D类)分别显示再生的CTB标记的轴突（箭头）位于病变部位的吻侧。罗斯特拉尔位于左侧，背对顶部。比例尺=170µm英寸(**A–D**)，42µm英寸(**C'、D'**). 虚线表示无GFAP免疫标记确定的病变/移植物部位（见图3）。

**图3。在接受预处理损伤和Lenti-NT-3基因转移的动物中，上升的感觉轴突延伸到移植物/损伤部位以外的Lenti-NT-3转基因细胞**
三重免疫标记(A类)CTB标记上行感觉轴突(B类)GFAP显示病变/移植物的范围，以及(C)GFP标记脊髓矢状切片中Lenti-NT-3转导的细胞。(**D、 E类**)中插入的放大倍数更高(A类)显示(D类)轴突生长在移植物（g）/病变部位边缘（用虚线表示）。(E类)高倍镜下可见，病变部位的嘴侧有大量轴突(G）(**F、 G公司**)CTB标记轴突（伪蓝色）和GFAP（红色）的双重免疫标记(F类)吻侧宿主/移植物界面（用虚线表示）和(**G公司**)位于病灶以外的宿主脊髓内。通常发现桥接轴突(F类)沿着GFAP标记的流程（箭头）定向(**G公司**)偶尔与病变部位以外的血管相关。罗斯特拉尔位于左侧，背对顶部。比例尺424µm in(**A–C**)，170µm英寸(**D、 E类**)，85µm英寸(**F、 G公司**).

**图4。在接受预处理或后处理损伤、注射介孔分子或db-cAMP的动物中，定量横穿充满骨髓基质细胞的C3损伤部位的轴突桥接**
(A类)与仅接受Lenti-NT-3、仅接受Lenti GFP或Lenti GFP/条件反射损伤组合的动物相比，预条件反射损伤与Lenti NT-3基因转移相结合（7天预-CL+Lenti NT-3）显著增加了穿过C3背索损伤的轴突数量（7天预-CL-Lenti GFP）。在7个切片中的1个切片中，对穿过病变部位以外的嘴侧宿主-移植物界面（0µm）或虚拟线50、100、200、400、800、1200和1600µm的轴突数量进行量化。（ANOVA随后是Fischer的事后分析***p<0.001，**p<0.01，将7天Pre-CL+Lenti-NT-3与所有其他组进行比较）。**（B）**结合Lenti-NT-3基因转移治疗后1天或7天损伤后的轴突桥接。在中央损伤后1天接受条件处理损伤的动物中，与在中央损伤前7天接受条件前损伤的动物相比，在任何距离处检测到的桥接轴突数量没有显著差异。脊髓损伤后7天，周围损伤引发神经元，导致损伤部位外的轴突桥接明显减少。预处理动物与Lenti-NT-3的数据(A类)为了清楚起见，包括在内。（ANOVA，然后是Fischer的事后检验**p<0.01；*p<0.05）。**（C、D）**cAMP水平的增加只会导致损伤部位以外的短距离轴突生长。(C)动物在C3背柱病变、BMSC移植物和Lenti-NT-3或Lenti-GFP注射前一周开始输注磷酸二酯酶抑制剂美沙拉秦。未经NT-3递送的介孔灌注未能导致任何轴突桥接；与单独使用Lenti-NT-3相比，介孔灌注与Lenti-NT-3输送相结合并没有进一步增加桥接轴突的数量。仅注射Lenti-NT-3的动物，在(A）包括，以进行比较。(D类)与注射PBS和Lenti-NT-3作为对照的动物相比，脊髓损伤后一天向L4和L5 DRG注射二丁酰-cAMP和Lenti-NT-3后，轴突桥接仅增加超过吻侧宿主/移植物界面100µm（非配对t检验*p<0.05）。数据表示七个部分中的一个部分的原始计数。

**图5。热图显示了条件化损伤和注射磷酸二酯酶抑制剂介孔后一天基因表达的折叠变化**
**（A）**共有898个探针组在条件化损伤后的DRG中差异表达（pFDR<0.05；变化>20%），与介孔灌注后差异表达的基因重叠有限。(B类)几乎所有显著改变的探针组在两组之间重叠时，基因表达的改变方向相同。所有比较都是与原始对照动物的DRG进行的（另见补充数据）。每列表示来自一个数组的数据。

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1. Benjamini Y，Hochberg Y。控制错误发现率：一种实用且强大的多重测试方法。英国皇家统计学会杂志。1995;57:289–300.
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