Conserved function of lincRNAs in vertebrate embryonic development despite rapid sequence evolution

doi:10.1016/j.cell.2011.11.055

.2011年12月23日；147(7):1537-50.

doi:10.1016/j.cell.2011.11.055。

尽管序列进化迅速，lincRNAs在脊椎动物胚胎发育中的保守功能

伊戈尔·乌里茨基¹, 阿莱娜·什库马塔娃, 卡尔文·H·扬, 榛子筛, 大卫·P·巴特尔

附属公司

PMID： 22196729
预防性维修识别码：项目经理3376356
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2011.11.055

尽管序列进化迅速，lincRNAs在脊椎动物胚胎发育中的保守功能

伊戈尔·乌里茨基等。单元格. 2011.

.2011年12月23日；147(7):1537-50.

doi:10.1016/j.cell.2011.11.055。

作者

伊戈尔·乌里茨基¹, 阿莱娜·舒马塔娃, 卡尔文·H·扬, 榛子筛, 大卫·P·巴特尔

附属

¹怀特海生物医学研究所，美国马萨诸塞州剑桥02142。

PMID： 22196729
预防性维修识别码：项目经理3376356
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2011.11.055

勘误表in

单元格。2012年10月26日；151(3):684-6

摘要

哺乳动物中已发现数千种长期干预的非编码RNA（lincRNAs）。为了更好地理解这些神秘的RNA的进化和功能，我们使用染色质标记、多（A）位点定位和RNA-Seq数据来鉴定斑马鱼中550多个不同的lincRNA。尽管这些基因与哺乳动物lincRNAs有许多共同特征，但只有29个基因与假定的哺乳动物同源基因具有可检测的序列相似性，通常仅限于一个高度保守的短区域。其他lincRNAs在没有检测到序列保守性的情况下保存了基因组位置。针对两种斑马鱼lincRNA保守区域的反义试剂导致发育缺陷。以剪接位点为靶点的试剂也会引起同样的缺陷，通过添加成熟的lincRNA或其人类或小鼠同源基因可以挽救这些缺陷。我们的研究为模型生物中lincRNA的鉴定和分析提供了一个路线图，并表明lincRNA在胚胎发育过程中发挥着关键的生物学作用，尽管序列保守性有限，但其功能仍保持不变。

PubMed免责声明

数字

**图1。斑马鱼lincRNA基因的鉴定**
（A） H3K4me3在24-hpf胚胎中的峰值位置与注释已知蛋白编码基因和注释的小ncRNAs（<200 nt）基因在Ensembl或RefSeq中。（B） poly（A）位点相对于注释蛋白编码和small的位置ncRNA基因。（C） lincRNAs识别管道。参见文本和扩展实验描述程序。

**图2。斑马鱼lincRNA的表达**
（A）整体安装就地选定lincRNA的杂交。还对选定的lincRNAs进行了使用感测探针的对照实验（图S2）。（B）用RNA-Seq评估lincRNA和蛋白编码基因的表达水平10个阶段/组织的结果。图中显示了中值、四分位数和10^第个和90^第个百分位数。RPKM为每千基读数每百万读。（C）相邻转录物水平之间的相关性。对于每个基因其表达谱之间的Spearman相关性（跨越十个阶段/组织）测定了最近的蛋白编码基因的平均值为绘制lincRNA和编码基因。误差线置信度为95%基于1000个lincRNA位置随机洗牌的间隔。

**图3。脊椎动物中lincRNA的保护**
（A）计算lincRNA和蛋白编码内含子和外显子的保护水平使用相位cons（Siepel等人，2005）应用于8向全基因组比对。对于每个lincRNA位点计算控制是通过长度匹配的随机采样生成的同一染色体的基因间空间的区域。在该控制区域内，外显子被分配到与真实lincRNA相同的相对位置基因座（控制外显子）。（B）与188条斑马鱼lincRNA对齐的人类或小鼠基因组区域注释8向全基因组比对中的基因。与斑马鱼对齐的区域lincRNA与（i）lincRNA（表S3）、（ii）重叠蛋白质编码序列，（iii）5′UTR或3′UTR，（iv）内含子，或（v） GenBank mRNA（未注释的cDNA），按此顺序，分配给第一个观察到重叠的类别。（C）蛋白质编码基因与相邻的lincRNAs保持定向。斑马鱼和哺乳动物lincRNA附近的同源蛋白编码基因被鉴定，相应的lincRNA被认为具有保守的位置，不管它们的序列是否守恒。绘制的是固定方向保持不变的数量蛋白质。95%的置信区间是使用200个队列计算控件，如（A）所示生成。（D）林肯-*时间106a*以及它的位置人类和小鼠基因组中保守的lincRNA。3P标签映射的数量表示正负股（分别为红色和蓝色）。

**图4。具有短保守片段的lincRNAs**
（A）基因组背景和序列保守性林肯-*oip5号机组*(*西拉诺*)lincRNA基因。灰色方框包括深度保守区域。保护绘图是相对于人类轨迹的，基于37个对齐区域基因组，不包括任何鱼类基因组，因为这些基因组不包含任何鱼类基因组在全基因组比对中与人类基因座对齐的区域。顶部的一致性标志突出了最保守的RNA序列片段，我们在45个脊椎动物基因组中进行了鉴定，包括鱼类基因组。所示为斑马鱼中的67个对齐位置，分数为2位表明所有45个基因组中的残基完全保守。底层共识徽标显示了在miRBase 18中注释的脊椎动物miR-7序列的保守性，垂直线表示Watson-Crick碱基对。（B）基因组背景和序列保守性林肯-鸟6(*自大狂*)lincRNA基因。如（A）所示，除了该区域与鱼类基因组在全基因组比对，共识标志为推断的RNA序列来自47个脊椎动物基因组的75个序列。另一种亚型斑马鱼RNA保留第一个内含子（图S3E）。

**图5。linc的重要性-*oip5号机组*（cyrano）促进胚胎正常发育**
（A）现场杂交显示cyrano在中枢神经系统中表达斑马鱼胚胎脊索72hpf。（B） cyrano的基因结构，显示RNA-blot的杂交位点探头和MO（红色方框）。（C） RNA印迹监测野生型胚胎（48 hpf）中cyrano的积累已注入指示的MO。为了控制载荷，螺栓为再证明的*β-肌动蛋白*mRNA。（D） 48 hpf的胚胎注射了指定的MO或与剪接位点MO和成熟小鼠cyrano RNA共同注射。（E）注射指定试剂后的脑室，可见在28hpf时将红色荧光染料注入心室腔。（F）在48 hpf条件下注射指定试剂的胚胎。视网膜和鼻板中的神经D阳性神经元用GFP标记从*神经的*启动子（Obholzer等人，2008年）。几乎没有神经D阳性视网膜神经元（虚线）和鼻板扩大（箭头）显示。（G）注射胚胎中的形态表型频率（表S5）。（H） DNA点替换示意图*西拉诺*保守的现场。（一）包含cyrano保守片段的杂交转录本的结构在linc的背景下-鸟6（自大狂）侧翼序列。

**图6。linc的重要性-鸟6（自大狂）促进大脑正常发育**
（A）现场杂交显示自大狂在斑马鱼胚胎在28hpf时的大脑和眼睛。（B）巨脑症的基因结构，显示MO的杂交位点（红色方框）和RT-PCR引物（箭头）。（C）在72 hpf条件下，用半定量RT-PCR技术检测成熟巨脑症患者的胚胎注入指示的MO。*β-肌动蛋白*信使核糖核酸用作控件。（D）注射指定MO或联合注射MO后的脑室用剪接体MO和成熟的老鼠狂人RNA，用红色显示在28hpf时将荧光染料注入心室空间。扩展的中脑脑室（箭头）和异常后脑铰链点（星号）是表明。（E）在48 hpf条件下注射指定试剂的胚胎。头部形状异常和脑室扩大（箭头所示）。（F）注射了指定试剂的48 hpf胚胎。视网膜和鼻板中的神经D阳性神经元用GFP标记从*神经细胞*启动子（Obholzer等人，2008年）。几乎没有神经D阳性视网膜和顶盖中的神经元（箭头所示）。（G）注射胚胎中的形态表型频率（表S5）。（H） DNA点替换示意图*自大狂*保守片段。（一）包含巨脑症保守片段的杂交转录本的结构在cyrano侧翼序列的背景下。

**图7。lincRNA保护模式**
（A）人类*马拉特1*基因座和同源基因座斑马鱼。蛋白质编码基因为绿色，lincRNA基因为蓝色。箭头表示转录方向，黑色三角形表示规范poly（A）位点和白色三角形表示RNAse P获得的3′末端解理（Wilusz等人，2008）。这个保护区与斑马鱼基因座相关，基于8基因组对齐。（B）斑马鱼林肯-*epb4.1l4号文件*基因显示与在人、小鼠、鸡和人中表达的mRNA的3′UTR的同源性其他羊膜。灰色方框表示两个高度保守的区域。重复track表示RepeatMasker预测的所有重复元素来自UCSC基因组浏览器。保护区如（A）所示。

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