Principles of dimer-specific gene regulation revealed by a comprehensive characterization of NF-κB family DNA binding

doi:10.1038/ni.2151

.2011年11月20日；13(1):95-102.

doi:10.1038/ni.2151。

NF-κB家族DNA结合的综合表征揭示了二聚体特异性基因调控的原理

特雷弗·西格斯¹, 亚伯拉罕·B·张, 安娜·特谢拉, 糖城市议员黄安祥, 凯文·威廉姆斯, 比拉尔·艾哈迈德, 拉古西斯坚尼斯, 伊琳娜·阿乌达洛娃, 斯蒂芬·T·斯梅尔, 玛莎·布利克

附属公司

PMID： 22101729
PMCID公司：下午242931
内政部： 10.1038/ni.2151

NF-κB家族DNA结合的综合表征揭示了二聚体特异性基因调控的原理

特雷弗·西格斯等。自然免疫. 2011.

.2011年11月20日；13(1):95-102.

doi:10.1038/ni.2151。

作者

特雷弗·西格斯¹, 亚伯拉罕·B·张, 安娜·特谢拉, 糖城市议员黄安祥, 凯文·威廉姆斯, 比拉尔·艾哈迈德, 贾尼斯·拉古西斯, 伊琳娜·阿乌达洛娃, 斯蒂芬·T·斯梅尔, 玛莎·布利克

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿市布里格姆女子医院和哈佛医学院医学部遗传科。

PMID： 22101729
PMCID公司：项目经理3242931
内政部： 10.1038/ni.2151

摘要

不同NF-κB二聚体的独特DNA结合特性影响NF-κ子B靶基因的选择性调节。为了更彻底地研究这些二聚体特异性差异，我们结合蛋白结合微阵列和表面等离子体共振来评估八种不同NF-κB二聚体识别的DNA位点。我们观察到三种不同的结合特异性类别，并阐明了二聚体调节不同基因组的机制。我们鉴定了许多新的非传统NF-κB结合位点（κB位点）序列，并强调了NF-κ·B二聚体在识别具有单一共识半位点的κB部位时的可塑性。这项研究提供了一个数据库，可用于识别NF-κB靶点和揭示基因调控电路。

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数字

图1
通过定制NF-κB PBM检测NF-κ子B二聚体结合(一)定制NF-κB PBM上60个碱基对（bp）DNA序列探针的设计示意图。10-bpκB位点在恒定侧翼序列内沿探针定位在固定位置（即相对于玻璃载玻片表面）。每个10-bpκB位点在正向（“探针”）和反向补体（“RC探针”）方向的四个复制点上存在（即总共八个点）。(b条)小鼠RelA:p50结合3285κB位点（黑线）和1200个随机10-bp序列（蓝线）的背景集的PBM-衍生结合位点z评分分布。显示了文献中描述的15κB位点的Z评分。(**c（c）**)10个NF-κB二聚体的κB位点结合的成对比较。通过κB位点z评分的Pearson相关性评估成对结合相似性，并对比较矩阵进行分层聚类（见方法）。确定了三个DNA-结合特异性簇（即类），对应于三个NF-κB二聚体组：p50、p52同源二聚体、异二聚体和c-Rel、RelA同源二聚物。使用每个组成员结合的前25个最高核κB位点，确定每个二聚体类的代表性DNA结合位点基序（方法；单个基序参见补充图2）。

图2
与传统和非传统κB位点的二聚体特异性结合。(一)比较小鼠p50:p50和c-Rel:c-Rel同源二聚体与3285κB位点（黑点）和1200个随机10-bp位点（蓝点）的背景集的结合。符合模式5'-GGGGG NNNNN-3'（N=任何碱基）和5'-HGGAANNNND-3'（H=非G，D=非C，NNNNN=所有5-bp序列，但包含CCC三联体的序列除外）的κB位点分别以黄色和红色突出显示。显示了κB位点亚群的特异性结合基序。(b条)随后的SPR实验中使用的六个κB位点的Z评分和DNA序列如图所示（见下文（c）和（d）以及表1）。(**c（c）**),(d日)SPR确定的绑定断开率（K_远离的)c-Rel:c-Rel和p50:p50同源二聚体分别显示了PBM测定的z评分。

图3
侧翼DNA碱基和κB位点长度的偏好。(一)显示了具有不同侧翼碱基的10-bpκB位点的Z评分分布（例如，NGGGAATCCCM中N和M的同一性）。在每个小组中，第1列有无5'鸟嘌呤的κB位点得分（正向，N=非G；反向补体取向，M=非C）；第2列中含有5'鸟嘌呤的κB位点得分（N=G）；第3列的κB位点得分为5’鸟嘌呤反向补体定向（M=C）。κB位点的5'鸟嘌呤侧翼碱基（第2列或第3列）导致显著较高的z得分（p值<0.01，单尾Student t检验）（10⁻⁴(***), 10⁻³(**), 10⁻²(*)). 显示了针对p50:p50、RelA:p50和c-Rel:c-Rel进行的PBM实验的数据(b条)显示了非传统10-bpκB位点5'-GGGGAATTT-3'和更短变异位点的Z评分分布。10个基点的得分分布如（a）所示。较短位点的得分分布是通过检查包含子位点序列的数据集中所有κB位点的得分来确定的。例如，标记为xGGGAATTT的列2具有来自4κB位点的分数，其中x=A、C、G或T。

图4
c-Rel、RelA和RelA/N3,4同二聚体DNA结合特异性的比较。(一)比较小鼠c-Rel:c-Rel和RelA:RelA同源二聚体与3285κB位点（黑点）和1200个随机10-bp位点（蓝点）的背景集的结合。(b条)c-Rel:c-Rel和RelA/N3,4:RelA/N的比较。(**c（c）**)RelA/N3,4:RelA/N3,4和RelA:RelA的比较。(d日)RelA:RelA（重复实验）和RelA:RelA的比较。

图5
PBM的富集在LPS刺激的人类巨噬细胞的p50结合基因组区域的已发表数据集中确定了κB位点。**（a）**维恩图显示183个p50结合区与205个c-Rel、RelB或RelA结合区的重叠。结合区是Schreiber图1中报告的ChIP富集区（p值<0.002）等. (**b、 c、d**)图中显示了（B）p50、（c）RelA:p50和（d）RelA的受试者操作特征（ROC）曲线分析，定量了PBM-确定的κB位点p50结合区内的富集。ROC曲线描述了p50特异结合区域（蓝线）内以及p50结合区域和cRel、RelB或RelA中至少一个区域（黑线）内的富集。报告ROC曲线下面积（AUC）值以量化富集，并采用Wilcox-Mann-Whitney U检验计算每个AUC值的显著性。

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