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.2012年1月1日；18(1):290-300.
doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-2260。 Epub 2011年11月16日。

TP53破坏性突变通过抑制辐射诱导的衰老导致头颈癌治疗失败

希思·德·斯金纳 1, Vlad C Sandulache公司, 托马斯·J·欧, 雷蒙德·梅恩, 约翰·S·约迪, 贝丝·比德尔, 艾莉森·菲茨杰拉德, 乌玛·吉里, K Kian Ang公司, 杰弗里·迈尔斯
附属公司

TP53破坏性突变通过抑制辐射诱导的衰老导致头颈癌治疗失败

希思·德·斯金纳等。 临床癌症研究. .

摘要

目的：头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的死亡率主要由导致局部复发（LRR）的肿瘤细胞放射抗性驱动。在本研究中，我们使用TP53突变分类（破坏性与非破坏性），并检查其对临床结果和放射敏感性的影响。

实验设计：74例接受手术和术后放射治疗的HNSCC患者和38株HNSCC细胞系；对每一种TP53进行测序，并使用克隆形成试验测定体外放射抗性。使用短发夹RNA（shRNA）抑制p53蛋白表达，并使用逆转录病毒过度表达。进行辐射诱导凋亡、有丝分裂细胞死亡、衰老和活性氧（ROS）检测。使用原位异种移植模型，在体外和体内检测了二甲双胍药物对克服突变p53相关辐射抗性的作用。

结果：突变体TP53单独不能预测LRR；然而，破坏性TP53突变强烈预测LRR（P=0.03）。具有破坏性突变的细胞系明显更具抗辐射性（P<0.05）。通过SA-β-gal染色、p21表达和活性氧释放测定，破坏性TP53突变的表达显著降低辐射诱导的衰老。线粒体制剂二甲双胍在存在破坏性TP53突变的情况下部分通过衰老增强了辐射的作用。我们的患者队列检查显示，服用二甲双胍的患者的LRR降低。

结论：HNSCC肿瘤中的破坏性TP53突变可预测LRR，因为通过抑制衰老可增加放射抗性。二甲双胍可作为具有破坏性TP53的HNSCC的放射增敏剂，预示着个性化HNSCC治疗的可能性。

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数字

图1
图1。局部复发（LRR）在表达TP53型破坏性突变
（A） 研究人群中任一野生型患者的LRRTP53型或任何TP53型突变（p=0.9）。（B） 同一组患者的LRRTP53型状态。
图2
图2。体外放射敏感性受p53表达的调节TP53型分类
（A） 对38个HNSCC细胞株进行序列测定TP53型使用标准克隆试验评估放射敏感性。然后将每个细胞系按TP53型显示了各组的平均克隆存活数据。（B） 稳定抑制野生型p53表达（shp53）对HN 30和UMSCC1 17A细胞放射敏感性的影响。（C） 野生型、R175H、R282W或C176F的强制表达的影响TP53型p53阴性UMSCC1细胞放射敏感性。（D） 稳定抑制p53表达（shp53）对FADU和HN31细胞放射敏感性的影响TP53型).
图3
图3。TP53型调节辐射诱导的衰老，这与辐射敏感性有关
（A） 具有代表性的光学显微镜显示SA-Gal染色。（B） 表达代表性野生型和突变型的UMSCC1细胞经4 Gy辐射后，SA-Gal阳性细胞在高功率场中占总细胞数的百分比TP53型构建物和HN 30（WT）、底特律（R175H）和HN 31（C176F），其中p53受到抑制。（C） 具有代表性的显微镜显示SA-Gal染色、DAPI荧光和GFP。（D） HN 30和HN 31细胞中，p53表达受到抑制，UMSCC1细胞表达代表性野生型和突变型的细胞，在辐射4 Gy后4天，SA-Gal阳性（仅S）、出现微核（仅M）或同时出现微核的细胞百分比TP53型构造。*-显著高于基线水平（p<0.05），在指定的时间点，+-与零显著不同（p<0.05）；#-与HN 30对照组显著不同。
图4
图4。辐射诱导的衰老与p21表达相关，并依赖于ROS生成的延长
（A） 在表达所指示的TP53型除非另有说明，否则用指定剂量的辐射治疗24小时。（B） 辐射2 Gy后，按照方法测量ROS生成。（C） 辐射4 Gy后4天，SA-Gal阳性（仅S）、微核（仅MC）或两者兼有的细胞百分比。在辐射后2小时开始用指定剂量的NAC处理细胞，并持续治疗一晚。（D） 2Gy辐射后的克隆原性存活率。以与（C）相同的方式用NAC处理细胞。*-与未照射对照组相比显著增加（p<0.05），与同一组的UMSCC1野生型相比有显著差异（p<0.05）与非NAC治疗组相比显著增加（p<0.001）。
图5
图5。二甲双胍选择性放射增敏细胞TP53型突变，部分原因是衰老改变
（A） 在使用shRNA（shp53）抑制p53表达的HN 30和HN 31细胞中，用指定剂量的辐射和二甲双胍治疗24小时后的克隆形成存活率。（B） 4 Gy辐射和二甲双胍指示剂量后4天，高功率场中SA-beta-gal阳性细胞占总细胞数的百分比。*-与未照射对照组相比，差异显著（p<0.05），与未使用二甲双胍治疗组相比，+-差异显著（p<0.05）。（C） 用辐射（6 Gy）、二甲双胍（250 mg/kg，腹腔内）或两者联合治疗后，来自HN 31细胞（C176F）的原位肿瘤小鼠的肿瘤体积。*-与单纯放疗组相比差异显著（p<0.05），与单纯二甲双胍组相比差异有显著性（p<0.05）。（D） 治疗期间服用二甲双胍的患者的LRR与研究人群的其余患者以及与肿瘤和淋巴结分期、手术边缘状态和TP53型二甲双胍治疗组的状态（p=0.04）。
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