α-Synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resists aggregation

doi:10.1038/nature10324

.2011年8月14日；477(7362):107-10.

doi:10.1038/nature10324。

α-突触核蛋白在生理上是一种螺旋折叠的四聚体，抵抗聚集

蒂姆·巴特尔斯¹, 乔安娜·G·蔡, 丹尼斯·J·塞尔科

附属公司

PMID： 21841800
预防性维修识别码：项目经理3166366
内政部： 10.1038/自然10324

α-突触核蛋白在生理上是一种螺旋折叠的四聚体，抵抗聚集

蒂姆·巴特尔斯等。自然. 2011.

.2011年8月14日；477(7362):107-10.

doi:10.1038/nature10324。

作者

蒂姆·巴特尔斯¹, 乔安娜·G·崔, 丹尼斯·J·塞尔科

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院百翰女子医院神经疾病中心，邮编：02115。

PMID： 21841800
预防性维修识别码：项目经理3166366
内政部： 10.1038/自然10324

摘要

帕金森病是第二常见的神经退行性疾病。越来越多的证据表明，错误折叠的α-突触核蛋白在帕金森病的发病机制中起着致病作用。α-突触核蛋白的神经元内聚集物出现在路易小体和路易神经节中，这是帕金森病和相关疾病的细胞病理学特征，称为突触核病变。α-突触核蛋白长期以来被定义为一种约14kDa的“天然未折叠”单体（参考文献6），据信只有与脂质小泡结合才能获得α-螺旋二级结构。这一概念来源于重组细菌表达协议在体外研究中的广泛使用，以及在细胞培养和组织研究中过度表达、样品加热和/或变性凝胶的广泛使用。相反，我们报告称，在非变性条件下从神经元和非神经元细胞系、脑组织和活的人类细胞中分离和分析的内源性α-突触核蛋白大部分以约58kDa的折叠四聚体形式存在。包括分析超速离心、扫描透射电镜和体外细胞交联在内的多种方法证实了四聚体的存在。天然的、细胞衍生的α-突触核蛋白显示出α-螺旋结构，无需添加脂质，并且比之前研究的重组α-突触核蛋白具有更大的脂质结合能力。重组表达的单体在体外很容易聚集成淀粉样纤维，而天然的人类四聚体很少或没有淀粉样聚集。基于这些发现，我们认为螺旋折叠四聚体的失稳先于α-突触核蛋白在帕金森氏病和其他人类突触核细胞疾病中的错误折叠和聚集，稳定生理四聚物的小分子可以降低α-突触核蛋白的致病性。

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数字

图1
对M17D、HeLa、HEK293和COS-7细胞、小鼠皮层和人红细胞的裂解产物进行Western blot分析，以检测内源性αSyn。A类：蓝色本机页面。B类：清除本机页面。主要～55-60 kDa RBC物种（B，第6车道）下方的带可能代表αSyn的另一种剪接形式。箭头表示可能存在二聚体物种。C类左：未交联的细胞裂解物的SDS-PAGE/Western blot（抗体C20）分析。右图：蛋白质在具有膜透性DSS（M17D、HeLa、HEK 293、COS-7）的完整活细胞中或在具有水溶性BS的红细胞裂解液中交联^三然后在SDS-PAGE上运行。

图2
人红细胞αSyn的定量分析。A类：人类红细胞纯化αSyn的代表性大角度暗场STEM图像。圈出了几个具有代表性的粒子。作为内部尺寸标准，在EM样本制备过程中包括烟草花叶病毒（TMV）螺旋棒。B类：1000个自动选择的αSyn颗粒的质量直方图（箱子大小=5 kDa）。C类：纯化天然RBCαSyn的沉淀平衡AUC。上部面板显示了将理想单物种模型与在12k、16k和20k RPM下获得的1.1 mg/mlαSyn溶液的平衡数据相拟合的单个实验分析。拟合得到的分子量为57753 Da（SD:+/-655.199），均方根偏差为0.004533。下部面板显示了三种不同速度的数据残差和理论拟合的叠加。

图3
A类：添加PC/PS SUV（蛋白质/脂质1:500）前后天然四聚体αSyn（在非变性条件下从人红细胞中分离）的CD光谱。B类：纯化的重组αSyn单体的CD光谱*大肠杆菌*单独使用并添加PC/PS SUV（蛋白质/脂质1:500）。C类：注射在覆盖PC/PS膜的L1芯片上的αSyn重组单体与内源性四聚体的等蛋白浓度SPR传感器图。D类：通过ThT荧光监测重组αSyn单体与天然RBC四聚体的淀粉样型聚集动力学；3个独立实验的平均值（误差条=SD；RBC衍生的αSyn的一些SD小于符号大小）。AU，任意单位。

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中的注释

神经退行性疾病：α-突触核蛋白焕然一新。
耶茨·D·。耶茨·D·。 Nat Rev神经科学。2011年9月2日；12(10):550. doi:10.1038/nrn3106。 Nat Rev神经科学。2011 PMID：21886184 没有可用的摘要。
α-突触核蛋白的真正性质被揭穿了！
德黑伊B。德黑伊B。 Mov Disord公司。2011年11月；26(13):2324. doi:10.1002/mds.24009。 Mov Disord公司。2011 PMID：22319787 没有可用的摘要。
天然脑α-突触核蛋白的性质。
BurréJ、Vivona S、Diao J、Sharma M、Brunger AT、Südhof TC。 BurréJ等人。自然。2013年6月13日；498（7453）：E4-6；讨论E6-7。doi:10.1038/nature12125。自然。2013. PMID：23765500 免费PMC文章。没有可用的摘要。

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