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.2011年2月;36(3):616-26.
doi:10.1038/npp.2010.193。 Epub 2010年11月24日。

神经认知作为精神分裂症抗精神病药物疗效指标的全基因组药物基因组研究

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神经认知作为精神分裂症抗精神病药物疗效指标的全基因组药物基因组研究

约瑟夫·麦克雷等。 神经精神药理学. 2011年2月.

摘要

神经认知缺陷是精神分裂症的一个核心特征,因此是评估抗精神病药物治疗反应的潜在关键结果变量。我们对干预有效性临床抗精神病试验中738例精神分裂症患者的样本进行了492K单核苷酸多态性的全基因组关联研究(GWAS)。结果变量包括在18个月内多个时间点进行的神经认知测试,测量处理速度、言语记忆、警惕性、推理和工作记忆领域。针对五种抗精神病药物(奥氮平、奋乃静、喹硫平、利培酮和齐拉西酮)中的每一种,评估了这五个领域中每一个领域的改善的遗传中介作用以及复合神经认知测量。六个SNP通过预先设定的阈值实现了全基因组意义,这确保了平均只有十分之一的发现是错误的。这六个SNP位于EHF、SLC26A9、DRD2、GPR137B、CHST8和IL1A基因内或附近。更有力的发现,即跨多个神经认知域显著且具有相邻SNP显示关联证据的结果,是EHF基因的rs286913(p值6.99×10(-8),q值0.034,调节齐拉西酮对警惕性的影响),SLC26A9的rs11240594(p值1.4×10(-7),q-值0.068,调节奥氮平对加工速度的影响),以及IL1A下的rs11677416(p值6.67×10(-7),q值0.081,调节奥氮苯对工作记忆的影响)。这项研究产生了几个新的抗精神病药物反应候选基因。然而,我们的发现需要复制和功能验证。为了促进复制工作,我们提供了所有GWAS p值供下载。

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图1
图1
(a和b)-六个全基因组显著发现侧翼的SNPs值(实心黑点)。这个轴是–log10-每个SNP的值,而x个axis表示根据基因组构建36(hg18)的基因组位置。绘制了原始发现的~±100 kb范围内的所有基因型SNP。
图2
图2
六个全基因组显著SNP关联的治疗反应方框图和胡须图(按基因型)。这个轴单位为SD。Vigil_zipras=警惕齐拉西酮;Speed_olanza=奥氮平的处理速度;Memory_olanza=奥氮平的工作记忆。对于rs4805924和rs11214606,只绘制了两个基因型组。虽然CATIE中的两个SNP均存在罕见的等位基因纯合子,但这些SNP中没有一个在相关的神经认知结果/药物组合(工作记忆和奥氮平)中至少有两个观察结果,以便计算治疗效果。

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