Amplification of LAPTM4B and YWHAZ contributes to chemotherapy resistance and recurrence of breast cancer

doi:10.1038/nm.2090

.2010年2月；16(2):214-8.

doi:10.1038/nm.2090。 Epub 2010年1月24日。

LAPTM4B和YWHAZ的扩增与乳腺癌化疗耐药和复发的关系

杨丽¹, 邹丽华, 李启元, 本杰明·海贝-凯恩斯, 田瑞阳, 阎丽, 克里斯汀·德斯梅特, 克里斯托斯·索蒂里奥, 佐尔坦·萨拉西, J德克·伊格哈特, 安德烈亚·理查森, 王志刚（Zhigang Charles Wang）

附属公司

PMID： 20098429
预防性维修识别码：项目经理2826790
内政部： 1990年10月18日

LAPTM4B和YWHAZ的扩增导致乳腺癌的化疗耐药性和复发

杨丽等人。自然·医学. 2010年2月.

.2010年2月；16(2):214-8.

doi:10.1038/nm.2090。 Epub 2010年1月24日。

作者

杨丽¹, 邹丽华, 李启元, 本杰明·海贝-凯恩斯, 田瑞阳, 阎丽, 克里斯汀·德斯梅特, 克里斯托斯·索蒂里奥, 佐尔坦·萨拉西, J德克·伊格哈特, 安德烈亚·理查森, 王志刚

附属

¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所癌症生物学系。

PMID： 20098429
预防性维修识别码：项目经理2826790
内政部： 1990年10月18日

摘要

乳腺癌术后辅助化疗有效降低了转移复发率。然而，尽管进行了辅助治疗，仍有相当比例的女性在远处转移部位复发癌症。识别对特定化疗药物的肿瘤反应至关重要的基因是一项挑战，但对改善预后是必要的。通过使用集成基因组学，我们从染色体8q22中鉴定出少量过度表达和扩增的基因，这些基因与尽管蒽环类药物辅助化疗后的早期疾病复发相关。我们在多个独立队列的分析中证实了这种关联。SiRNA-介导的两个基因之一，即抗凋亡基因YWHAZ和溶酶体基因LAPTM4B的敲除，使肿瘤细胞对蒽环类药物敏感，并且其中一个基因的过度表达诱导蒽环素耐药性。LAPTM4B的过度表达导致蒽环类阿霉素的隔离，延迟其在细胞核中的出现。在原发性乳腺癌女性新辅助化疗试验中，这两个基因的过度表达与蒽环类药物治疗的不良肿瘤反应有关。我们的结果表明，LAPTM4B和YWHAZ的8q22扩增和过度表达有助于对蒽环类药物的从头开始化疗耐药性，并允许转移复发。这两个基因的过度表达可能预测蒽环类药物的耐药性并影响化疗的选择。

PubMed免责声明

数字

**图1。8q22扩增、基因表达与肿瘤复发**
(一)纵坐标上的值是PAM分数。具有显著PAM评分的基因根据其在8号染色体上的注释位置显示(b条)使用8q22探针RP11-347C18（橙色）在正常人淋巴细胞中的中期FISH(**c（c）**)人类肿瘤样本中带有8q22探针RP11-347C18（橙色）、8号染色体着丝粒探针（绿色）和DAPI核染色（蓝色）的间期FISH(d日)FISH检测到的8q22拷贝数与8q22十二基因表达指数（8qEI）之间的相关性（回归R=0.65）。(**e（电子）**)Kaplan-Meier分析对85例经FISH鉴定有或无8q22扩增的波士顿患者的无远处复发生存率（DRFS）（Cox危险比（HR）=7.77）。(**（f）**)根据FISH鉴定的8q22扩增，52例波士顿患者接受阿霉素和环磷酰胺治疗后的DRFS（HR=7.66）。(克)来自六个独立队列的361名接受辅助化疗的患者的无病生存率（DFS），根据六个队列中每个队列中高于或低于中位数水平的8qEI水平的8qEI高和低（HR=1.9）。

**图2。siRNA敲除肿瘤细胞系中8q22基因以确定蒽环类化疗敏感性的影响**
(一)BT549乳腺癌细胞中12个8q22基因的siRNA敲除。条形图表示IC的比率₅₀针对基因特异性siRNA处理细胞中的指示药物，相对于对照siRNA处理的细胞。IC减少百分比₅₀如下所示：**63%减少，***82%，***>85%。(b条)用对照或特异性siRNA处理后，三种乳腺癌细胞系中LAPTM4B和YWHAZ的相对mRNA水平。水平为对数2标度，与HMEC参考样品相关。(**c（c）**)如图所示，在转染了对照siRNA或基因特异性siRNA的细胞中，阿霉素（上面板）、顺铂（中面板）和紫杉醇（下面板）的药物浓度依赖性细胞存活曲线。单元格线显示在顶部。IC50的近似减少百分比如下所示：***85%、**75%和*50%。(d日)在转染了LAPTM4B（L）、YWHAZ（Y）或干扰控制（C）siRNA的MB231和BT549细胞中，对前caspase 3（pr-cas3）、活性caspase 2（ac-cas）和裂解低分子量PARP（cl-PARP）进行Western blot。如上文所示，用载体（无标记物）或阿霉素或顺铂（+）处理细胞48小时。

**图3。*笔记本4B*乳腺癌细胞系中阿霉素的表达、细胞内分布和药物诱导的DNA损伤**
(一)LAPTM4B和YWHAZ相对于参考样品（log2标度，左轴）和阿霉素IC的mRNA水平₅₀三种乳腺癌细胞系中的浓度（µM，右轴），如下图所示。(**b、 c和g**)阿霉素的荧光分析（药物自体荧光，红色）和核染色（DAPI，蓝色）相结合。位于细胞核内的阿霉素呈紫色。比例尺显示10µm。(b条)药物暴露24小时后，阿霉素在三种乳腺癌细胞系中的细胞内分布。(**c（c）**)右图所示，用对照siRNA和LAPTM4B特异性siRNA转染的MDA-MB-231细胞中阿霉素的细胞内分布。面板上方显示了药物暴露期间和从培养基中取出药物后的时间点。(d日)如左图所示，在药物暴露的指定时间点和从培养基中取出药物后，在转染对照和基因特异性siRNA寡核苷酸的MDA-MB-231细胞的裂解液中用抗磷酸化H2AX抗体和β-肌动蛋白对照抗体进行Western blot。(**e（电子）**)用含有GFP对照的载体转染的HMEC细胞中阿霉素、紫杉醇和顺铂对细胞生长的抑制图，*笔记本4B*-HA，或*YWHAZ公司*-HA。与未经药物治疗的转染细胞相比，活细胞百分比显示在Y轴上（三倍平均数±S.D.）。**表明集成电路增加超过250%₅₀. (**（f）**)转染含有LacZ对照的载体的HMEC细胞的Western blot，*笔记本4B*-HA和*YWHAZ公司*-如上所述，使用HA标签抗体和β-肌动蛋白抗体。(克)用LacZ控制载体或*笔记本4B*-阿霉素暴露16小时后的HA载体。

**图4。*笔记本4B*和*YWHAZ公司*新辅助化疗的表达和病理完全反应**
(**a、 b、c**)根据LAPTM4B和YWHAZ的平均和表达对病例进行排序(**d、 e、f**)LAPTM4B和YWHAZ基因预测pCR的受体操作特征图(**a、 d日**)表柔比星在整个乳腺癌队列中的应用（pCR，n个= 17; 无pCR，n个= 101), (**b、 e（电子）**)ER中的表柔比星⁻和HER2⁻亚队列（pCR，n个= 9; 无pCR，n个=78），以及(**c、（f）**)ER中的顺铂⁻公共关系⁻HER2型⁻乳腺癌患者（pCR，n个= 4; 无pCR，n个= 20). 在ROC图中(**e、 f、g**)，实心对角线表示随机预测器的性能，虚线表示平均LAPTM4B和YWHAZ水平预测pCR的性能。

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