Efficient computation of parameter sensitivities of discrete stochastic chemical reaction networks

doi:10.1063/1.3280166

.2010年1月21日；132（3）：034103。

doi:10.1063/1.3280166。

离散随机化学反应网络参数敏感性的有效计算

穆鲁罕·拉提南¹, 帕特里克·W·谢泼德, 穆斯塔法·坎马什

附属公司

PMID： 20095724
预防性维修识别码：项目经理2821153
内政部： 10.1063/1.3280166

离散随机化学反应网络参数敏感性的有效计算

穆鲁罕·拉提南等。化学物理杂志. 2010.

.2010年1月21日；132(3):034103.

doi:10.1063/1.3280166。

作者

穆鲁罕·拉提南¹, 帕特里克·W·谢泼德, 穆斯塔法·坎马什

附属

¹美国马里兰州巴尔的摩市巴尔的摩县马里兰大学数学与统计系，邮编：21250。muruhan@umbc.edu

PMID： 20095724
预防性维修识别码：项目经理2821153
内政部： 10.1063年1月13280166日

摘要

生化网络的参数敏感性是研究系统鲁棒性、估计网络参数和识别药物治疗靶点不可或缺的工具。对于常用蒙特卡罗方法的生化网络的离散随机表示，灵敏度分析可能特别具有挑战性，因为准确的灵敏度有限差分计算需要大量模拟参数的标称值和扰动值。本文介绍了通用随机数（CRN）方法和Gillespie的随机模拟算法，该算法利用标称参数和扰动参数的CRN获得的正相关性。我们还提出了一种新的方法，称为共同反应路径（CRP）方法，该方法将CRN与离散状态马尔可夫过程（由于Kurtz）的随机时间变化表示结合起来，通过应用于该表示中自然出现的耦合反应路径的有限差分近似来估计灵敏度。虽然与独立随机数有限差分实现相比，这两种方法都显著降低了估计量的方差，但数值证据表明，CRP方法实现了更大的方差减少。我们也为CRP的优越性能提供了一些理论依据。这些方法的精度得到了提高，从而可以更有效地进行灵敏度估计。在本工作报告的两个示例系统中，演示了大于300和10000的加速因子。

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数字

图1
出生-死亡示例的RTC表示。图A显示了描述物种S出生死亡的两个反应。反应1的倾向是一₁(*X（X）*)=*c（c）*₁，与人口数量无关*X（X）*面板B1至B3描述了出生-死亡示例的RTC表示。在这个例子中，可以设想三个时钟。其中一个为观察者保持全球时间来观察反应系统。另外两个时钟保持内部时间*S公司*₁和*S公司*₂分别用于反应1和反应2。每个内部时钟的速率由相应反应的倾向给出：一_我(*X（X）*(秒)),我=1,2. 每个内部时钟频率的积分给出了相应时钟的时间*S公司*_我（根据全球时间绘制在面板B1和B2中，t吨). 随机性是通过两个独立的单位速率泊松过程产生的，*Y（Y）*₁和*Y（Y）*₂，每个反应一个。跳转时间*Y（Y）*₁和*Y（Y）*₂可以提前生成，而这些反过来又决定了整个流程的路径，如下所示：t吨=0人口计数开始于*X（X）*（0）并一直保持在那里，直到下一次反应开始T型₁（B3）。随着全球时间的流逝t吨=0，内部时间也根据各自的速率流动：一_我(*X（X）*). 在反应之间，一_j个(*X（X）*)将是常数，因此其积分为时钟时间*S公司*_我，将是分段线性的。当反应的内部时间与其对应的泊松过程的跳跃时间一致时，反应就会发生。这些由跳跃时间发出的红色水平箭头表示 $我_{我}^{j个}$ 在本例中，这首先发生在全球时间的反应1上T型₁，何时 ${¦Β}_{0}^{{T型}_{1}} 一_{1} (X（X） (秒)) d日秒 = 我_{1}^{1}$ 当反应发生时，人群*X（X）*根据反应化学计量变化。中的此更改*X（X）*将随后影响反应时钟的速率，其倾向取决于*X（X）*（本例中的反应2）。该过程一直进行到最后一个时间。这种随机时间表示的优点是驱动随机性与状态解耦。

图2
估计的敏感性E类(*X（X）*(T型,*c（c）*))最后一次T型=115因参数变化*c（c）*₂用于通过（a）CRP和IRN方法以及（b）IRN和CRN方法计算的出生-死亡过程。估计值是从不同大小的独立样本中计算出来的小时=5×10⁻⁴对于每种方法。（a） CRP敏感性估计器的方差显著低于IRN中的方差。插图重新缩放轴以显示CRP估计的详细信息。

图3
（a）出生-死亡过程对死亡率变化的估计敏感性系数*c（c）*₂通过IRN和CRP方法计算。插入：重缩放轴详细说明了使用CRP方法发现的低方差估计。（b）通过CRN和CRP方法计算的敏感性估计值。绘制为标记的估计值使用N个_信托收据=10⁵给出了算法模拟的轨迹。黑色虚线对应于根据方程式12中的精确解计算的有限差分近似值。阴影区域表示估计值的95%置信区间。

图4
（a） RSE和（b）提高出生-死亡过程敏感性计算的计算速度。（a） RSE，从1.25×10计算⁵样本，CRN和CRP估计值都大大低于所有IRN估计值小时.（b）有小时固定并且IRN计算时间被设置为参考值，CRP方法将灵敏度计算加速了370倍，这比使用CRN方法实现的加速高出一个数量级以上。

图5
差分估计量的方差，*X（X）*(T型,*c（c）*₀+小时)−*X（X）*(t吨,*c（c）*₀)，用于减小扰动大小小时所示为（a）出生-死亡过程，（b）遗传拨动开关，和（c）化学振荡器数值示例。数据点是从多个独立样本估计的每个方法的方差，虚线表示估计值的68%（一个标准偏差）置信区间，实线是估计值的最小二乘线性回归。虽然在固定的小时根据问题的不同，CRP和CRN估计量的方差线性下降小时→0表示所考虑的每个数值示例。在所有的例子中，CRP估计量的方差减少幅度都大于CRN，并且（与问题相关的）方差比在较小的情况下是恒定的小时.

图6
的灵敏度E类(*X（X）*₁(T型,*c（c）*))在T型=10关于α的变化₁对于通过（a）IRN和CRP方法以及（b）CRN和CRR方法计算的遗传切换示例。估计值从10开始计算⁵使用所示算法模拟的样本。根据FSP获得的分布计算出的准确灵敏度系数对应于黑色虚线。CRN和CRP方法的方差估计值比IRN方法低得多小时CRP比CRN估计器稍有优势。

图7
遗传拨动开关灵敏度计算的相对误差和计算加速。（a）相对误差（从10计算⁵样本）的CRN和CRP估计值都大大低于IRN估计值。（b）使用CRN或CRP方法计算给定精度的估计值将比使用IRN快5000倍以上，IRN用作比较的基础。在本例中，CRP方法的速度大约是CRN方法的两倍，与IRN相比，其加速因子为14000。

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