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.2009年10月28日；29(43):13435-44.
doi:10.1523/JNEUROSCI.3257-09.2009。

鉴定两种不同的巨噬细胞亚群，它们对受损小鼠脊髓具有不同的神经毒性或再生作用

克里斯蒂娜·基格尔 1, 约翰·C·根塞尔, 丹尼尔·帕·安科尼, 杰西卡·亚历山大, 达斯汀·J·唐纳利, 菲利普·波波维奇
附属公司

鉴定两种不同的巨噬细胞亚群，它们对受损小鼠脊髓具有不同的神经毒性或再生作用

克里斯蒂娜·基格尔等。 神经科学. .

摘要

巨噬细胞在中枢神经系统损伤部位占主导地位，在那里它们促进损伤和修复。这些不同的效应可能是由不同的巨噬细胞亚群引起的，即“经典激活”的促炎细胞（M1）或“交替激活”的抗炎细胞（M2）。在这里，我们表明M1巨噬细胞反应被快速诱导，然后在脊髓损伤部位保持，并且这种反应压倒了相对较小且短暂的M2巨噬细胞反应。高M1/M2巨噬细胞比率对中枢神经系统修复有重要意义。事实上，我们提供的新数据表明，只有M1巨噬细胞具有神经毒性，M2巨噬细胞促进成人感觉轴突的再生生长反应，即使是在中枢神经系统损伤部位的抑制性底物（例如蛋白聚糖和髓磷脂）的背景下。总之，这些数据表明，将常驻小胶质细胞和渗透性血单核细胞分化为M2或“替代性”活化巨噬细胞表型，可以促进CNS修复，同时限制继发性炎症介导的损伤。

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数字

图1。
图1。
脊髓损伤导致与M1和M2巨噬细胞相关的基因表达发生变化。A类，cDNA微阵列“热图”显示M1和M2基因的聚集与损伤后时间的关系。与未受损伤的对照组相比，所有显示的基因都上调或下调了两倍以上。黑色表示基因表达没有变化，而绿色或红色分别表示相对于未受损对照样品的表达减少或增加。注意M2基因的瞬时诱导与M1基因的早期和持续诱导形成对比。B类，定量实时PCR证实了通过微阵列观察到的选择M1和M2基因表达变化(n个=微阵列每次4个；n个=PCR每次3–5）。（方差分析，第页所有基因均<0.01*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001与椎板切除术对照。）。
图2。
图2。
具有M1表型的巨噬细胞在脊髓损伤部位占主导地位。A类，CD16/32+M1巨噬细胞和精氨酸酶1+损伤后第一周，M2巨噬细胞共存于病灶中心；然而，只有M1巨噬细胞持续到28dpi。B类SCI后表达M1和M2表型标记的巨噬细胞数量随时间的变化。C类，当以M1/M2细胞比率表示时，损伤后第一周后，M1巨噬细胞表型发生明显转变。【M1和M2标记；红色、AF546和4′，6′-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）核染色；蓝色】。比例尺，20μm。
图3。
图3。
脊髓损伤后，M1巨噬细胞在Wallerian变性区占主导地位。A类，类似于病变中心演变的巨噬细胞反应（见图2），M1（CD86+)和M2（Arg 1）巨噬细胞在3 dpi时共存于背索内，但只有M1巨噬细胞持续到28 dpi（虚线表示灰质和背索的边界）。B类，脊髓损伤后不同时间背索中表达M1和M2标记物的巨噬细胞的定量。C类，当以M1/M2细胞的比率表示时，通过3 dpi，M1巨噬细胞明显转变。（M1和M2标记；红色、AF546和DAPI核染色；蓝色）。比例尺，20μm。
图4。
图4。
受损脊髓中M2巨噬细胞表型下调。EGFP的表型+M2巨噬细胞被证实体外(A–D)然后将细胞显微注射到完整的区域(F–I型)或受伤（7dpi；J–M公司)脊髓。EGFP的百分比+表达精氨酸酶1（或CD206）的细胞（补充图4，可在网址：www.jneurosci.org作为补充材料）注射到受伤的脊髓时减少(n个=每组3人*第页<0.05 vs精氨酸酶1完整）(E类). EGFP的共焦图像+用标记M2标记精氨酸酶1（红色）的抗体染色的细胞显示M2表型的SCI依赖性降低（比较G–I型具有K–M公司).我,M（M），中方框区域的高分辨率图像H（H）和L（左）分别是。注意EGFP内精氨酸酶1标签丢失+损伤脊髓中的巨噬细胞。相反，少量EGFP阴性薄壁细胞表达低水平的精氨酸酶1。比例尺：F–小时,J–L型，20微米；我，7.5微米；M（M），5.5微米。
图5。
图5。
M1和M2巨噬细胞对神经元存活和轴突生长具有不同的影响。M1巨噬细胞具有神经毒性在体外(A–C). 无论皮层神经元是否存活（7天在体外)通过培养基转移试验进行评估(A类)或在反式阱系统中响应M1或M2巨噬细胞(B类,C类)，M1巨噬细胞具有神经毒性。使用MAP2 ELISA定量皮层神经元存活(A类; *第页<0.05 vs对照组和M2 MCM）。M2巨噬细胞对神经元无不良影响(A类,C类). 来自M1和M2细胞的MCM也会在DRG神经元中触发不同的突起生长模式(D–G型). Sholl分析用于测量神经突起生长长度和复杂性(D类). M1 MCM刺激了短的树状生长模式，轴突通常在细胞体500μm内终止(D–G型). 相反，M2 MCM诱导长的单极或双极轴突延伸，在体附近分支较少，总长度通常超过1 mm(D–G型) (*第页<0.05E类,克; 数据代表2个独立实验；n个=分析了15–20个DRG）。
图6。
图6。
M2巨噬细胞通过抑制性CSPG梯度促进轴突生长。成年DRG神经元用M1或M2 MCM处理5d在体外，然后对穿过聚集蛋白聚糖屏障的轴突进行定量。与M1 MCM相比，M2 MCM持续增强DRG轴突交叉(第页< 0.01;A类,C类,D类). 随着chABC浓度的增加，M2 MCM介导的轴突生长增强(**第页0.5 U/ml chABC vs M1 MCM时<0.01；B类,E类,F类). 数据代表三个独立实验；n个=每种情况下12个点。
图7。
图7。
M2巨噬细胞促进抑制性髓磷脂（MAG）底物上的轴突生长。用M1或M2 MCM处理单层CHO细胞（Domeniconi等人，2002）上的DRG神经元48小时，然后评估神经突起的生长。M2 MCM增加了数量(A类)和长度(B类)从DRG神经元延伸的轴突(A类; *第页< 0.05). 代表性β-微管蛋白III+提供的DRG神经元显示M1或M2 MCM引起的轴突的中位数数量和长度(C类). 这些数据表示n个=从单个实验中分析的20–25个神经元。
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